华创证券-医药生物行业深度研究:关注IVD行业高位运行下的结构性分化

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行业: 医药制造
作者: 宋凯
发布机构: 华创证券
发布日期: 2017-01-03
行业研究 医药生物 证券研究报告 报 行 告 业 深 度 研 究 2017 年 01 月 03 日 医药生物 关注 IVD 行业高估值溢价率状态下的结 构性分化与机会 行业评级 推荐 评级变动 首次评级 主要观点 证券分析师 1. IVD 行业整体估值溢价率较高,关注结构性分化。根据我们对 IVD 行业指数一年运行情况的跟踪,基于对未来整个医药行业发展方向 和趋势的判断,认为目前 IVD 板块整体还处于高位运行状态,结构 性分化已经明显,行业二级市场的估值溢价率风险没有完全释放。 证券分析师:宋凯 执业编号:S0360515070002 电话:010-66500828 邮箱:songkai@hcyjs.com 联系人:李明蔚 我们将 IVD 指数与自行拟合的白马股指数进行比较, 从指数涨跌幅, 估值和估值溢价率变化情况,以及板块的财务指标等角度,比较这 两个不同的细分板块。我们认为 IVD 板块整体处于高估值溢价率状 态,应该关注行业的结构性分化机会。 电话:010-63214656 邮箱:limingwei@hcyjs.com 联系人:王逸萌 2. 生化行业虽已成熟,但面对封闭化趋势带来的变数。IVD 子行业中 资产证券化率最高的细分领域,龙头公司均已上市。基于日本仪器 设备的市场格局有可能在封闭化趋势下出现变化。 3. 化学发光进口替代是长期趋势,差异化路线是现实策略。国产化学 发光产品在产品稳定性和准确度上与进口品牌存在差距,质量的提 升将是大规模进口替代的必要条件。行业空间足够大,抢占基层市 场和差异化竞争是更为现实的策略。 4. 分子诊断技术前景广阔,潜力最大。分子诊断从人类遗传物质入手 分析,技术手段发展迅速,下游应用领域广阔,目前仅病毒定量分 型检测较为成熟,而个体化用药指导、优生优育、遗传病及肿瘤等 领域的临床应用刚刚起步,我们看好拥有相关资质、技术研发和资 金实力较强的上市公司。 5. POCT 心肌标志物领域高成长。POCT 凭借操作简便、快速检测、不 拘于实验室等特点,顺应分级诊疗大方向,尤其是国产定量检测产 品的起步放量带动行业实现较高增长。POCT 产品技术壁垒相对较 低,不同细分领域成长性各异,需要关注结构性差异下投资标的的 具体表现。 6. 独立实验室和渠道相互融合,是未来确定性变化领域中最大的机会 之一,看好特检和基层市场的前景。国内独立医学实验室行业在政 策、技术应用和资本三个方面都发生了巨大变化。卫计委放开 LDT 模式,分级诊疗推动检验服务挤向基层市场,先进检验技术带来蓝 海特检市场,这些变化都是未来医药行业中少有的确定性变化。同 时渠道整合正在跑马圈地,大型渠道商供应链能力的增强,帮助其 分享分级诊疗下基层市场扩容带来的红利。我们最看好供应链+服 务商一体化公司的前景。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 电话:010-66500915 邮箱:wangyimeng@hcyjs.com 推荐公司及评级 公司名称及代码 评级 行业表现对比图(近 12 个月) 2016-01-04~2016-12-30 3% -5% -13% -22% 16/01 16/03 16/05 16/07 16/09 16/11 沪深300 医药生物 相关研究报告 《医药生物行业报告:华创医药日本医药生 物行业观察(第 5 期):药价形成机制的他 山之石》 2016-12-28 《医药生物行业 2017 年年度策略报告:关 注医改加速背景下确定性变化中的机会》 2016-12-28 《医药生物周报第 74 期:天士力公告丹滴 FDA 三期临床结果; 持续强烈推荐金城医药 等》 2016-12-28 未经许可,禁止转载 行业深度研究报告 目 录 前言 ............................................................................................................................................................................ 7 一、 IVD 行业整体估值溢价率较高,关注结构性分化......................................................................................... 7 (一)IVD 行业指数涨跌幅情况 .......................................................................................................................... 8 (二)IVD 行业指数估值情况 ............................................................................................................................. 9 (三)IVD 行业指数业绩情况 ........................................................................................................................... 11 (四)市场对 IVD 行业整体预期较高,应关注结构性分化............................................................................... 12 二、 国内 IVD 市场总体情况 .............................................................................................................................. 12 (一)市场总体判断.......................................................................................................................................... 12 (二)细分市场投资逻辑 .................................................................................................................................. 13 1.生化诊断较成熟,关注估值 ........................................................................................................................ 14 2.化学发光市场大,增速快,进口替代看兑现 .............................................................................................. 14 3.分子诊断前景最大,看市场空间 ................................................................................................................. 14 4. POCT 还有高成长空间,关注研发和产品种类 .......................................................................................... 14 5.独立医学实验室行业与渠道整合的协同 ...................................................................................................... 14 (三)国内主要 IVD 公司产品线布局 ............................................................................................................... 14 三、 生化诊断..................................................................................................................................................... 16 (一)生化诊断行业起步早,国产试剂占据主流 .............................................................................................. 16 (二)进口厂商推进试剂本土化,生化检测或将逐渐走向封闭 ........................................................................ 17 (三)生化诊断资本证券化率高,上市公司占比近五成 ................................................................................... 18 (四)生化行业增速稳定,投资看“估值” ..................................................................................................... 18 四、 免疫诊断..................................................................................................................................................... 19 (一)免疫诊断方法学变迁,化学发光占据主流 .............................................................................................. 19 (二)化学发光进口替代是必然趋势,但过程或将相对漫长............................................................................ 21 (三)国内化学发光市场参与者比较 ................................................................................................................ 22 五、 分子诊断..................................................................................................................................................... 24 (一)国内分子诊断市场处于爆发前期,未来应用领域广阔............................................................................ 24 (二)分子诊断已形成一系列技术体系,发展速度快....................................................................................... 25 (三)分子诊断应用的发展变迁 ....................................................................................................................... 26 (四)被二级市场所忽视的个体化用药指导市场 .............................................................................................. 28 1.分子诊断对个体化用药意义重大 ................................................................................................................. 28 2.政策出台规范市场,未来发展可期 ............................................................................................................. 28 3.先进治疗技术驱动个体化用药指导行业快速发展 ....................................................................................... 30 (五)代表未来方向的高通量测序市场 ............................................................................................................ 31 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 2 行业深度研究报告 1.二代测序仍是高通量测序领域应用的主流技术 ........................................................................................... 31 2.高通量测序政策监管框架梳理 .................................................................................................................... 32 3.下一个“NIPT”——PGD/PGS .................................................................................................................... 37 4.肿瘤的液态活检 .......................................................................................................................................... 39 六、 POCT 即时检测 ......................................................................................................................................... 42 (一)POCT 符合国家分级诊疗趋势,行业保持高速增长 ............................................................................... 42 (二)心脏标志物、传染病 POCT 产品处于快速成长期 .................................................................................. 44 (三)POCT 主要技术手段梳理 ....................................................................................................................... 46 (四)国内主要参与者 ...................................................................................................................................... 46 1.公司简介 ..................................................................................................................................................... 46 2.检测平台以定量为主,检测项目集中在心脏标志物和炎症标志物等领域 ................................................... 47 3.POCT 公司盈利水平好,研发投入高 ......................................................................................................... 48 七、 独立医学实验室与 IVD 渠道整合之变革 .................................................................................................... 49 (一) IVD 渠道为何会整合 ........................................................................................................................ 50 (二) 渠道整合目前所处的阶段 ................................................................................................................ 50 (三) 渠道整合对 IVD 行业的影响 ............................................................................................................ 51 1. 对下游 ICL 行业的影响 ........................................................................................................................... 51 2. 对上游企业的影响 .................................................................................................................................. 52 (四) 谁来整合渠道的效果最好 ................................................................................................................ 53 (五) ICL 行业未来的发展方向 ................................................................................................................. 53 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 3 行业深度研究报告 图表目录 图表 1 IVD 行业指数样本 ........................................................................................................................................ 7 图表 2 白马股指数样本公司 .................................................................................................................................... 7 图表 3 IVD 行业指数运行情况 ................................................................................................................................. 8 图表 4 IVD 行业指数与白马股指数涨跌幅情况 ....................................................................................................... 9 图表 5 IVD 行业指数和白马股指数今年涨跌幅情况 ................................................................................................ 9 图表 6 IVD 行业指数估值和估值溢价率 ................................................................................................................ 10 图表 7 IVD 行业指数估值和估值溢价率 ................................................................................................................ 11 图表 8 IVD 板块和白马股板块与一级行业成长性比较 .......................................................................................... 11 图表 9 IVD 板块和白马股板块与一级行业盈利能力比较....................................................................................... 12 图表 10 IVD 行业三大主要细分领域市场特点 ....................................................................................................... 13 图表 11 2015 年我国 IVD 行业细分领域占比 ........................................................................................................ 13 图表 12 细分行业市场份额及增速 ......................................................................................................................... 13 图表 13 IVD 行业细分市场核心投资逻辑 .............................................................................................................. 13 图表 14 国内主要 IVD 公司产品线布局 ................................................................................................................. 15 图表 15 生化诊断国内市场主要参与者.................................................................................................................. 16 图表 16 国内生化仪器市场分为开放系统和封闭系统............................................................................................ 17 图表 17 国内生化龙头公司市占率情况.................................................................................................................. 18 图表 18 部分生化诊断样本公司估值变化情况....................................................................................................... 19 图表 19 免疫诊断方法学发展路径 ......................................................................................................................... 20 图表 20 酶联免疫与化学发光技术路径的区别....................................................................................................... 21 图表 21 免疫诊断试剂市场份额 ............................................................................................................................ 21 图表 22 免疫诊断仪器市场份额 ............................................................................................................................ 21 图表 23 国产与进口化学发光仪器 ......................................................................................................................... 22 图表 24 主要化学发光企业特点比较(所谓一二线仅按照收入规模划分) ........................................................... 22 图表 25 以仪器销售带动试剂销售的销售策略....................................................................................................... 23 图表 26 临床分子诊断项目 .................................................................................................................................... 24 图表 27 国内基因诊断市场主流参与者.................................................................................................................. 25 图表 28 分子诊断应用市场简析 ............................................................................................................................ 27 图表 29 血源筛查市场空间测算 ............................................................................................................................ 27 图表 30 几种分子诊断技术在个体化用药指导中的比较 ........................................................................................ 28 图表 31 《肿瘤个体化治疗检测技术指南》中 8 个常见检测项目 ......................................................................... 29 图表 32 部分肿瘤个体化用药诊断项目证书情况 ................................................................................................... 31 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 4 行业深度研究报告 图表 33 部分个体化用药公司营业收入趋势 .......................................................................................................... 31 图表 34 部分个体化用药公司净利润趋势 .............................................................................................................. 31 图表 35 三代测序技术比较 .................................................................................................................................... 32 图表 36 高通量测序政策监管框架梳理.................................................................................................................. 33 图表 37 高通量测序临床应用试点及产品资质梳理 ............................................................................................... 34 图表 38 新型健康技术惠民工程解读 ..................................................................................................................... 34 图表 39 基因检测技术应用示范中心承建单位不完全统计 .................................................................................... 35 图表 40 部分独立医学实验室获得承建单位的情况 ............................................................................................... 36 图表 41 高通量测序监管框架概要 ......................................................................................................................... 37 图表 42 示范中心承建单位资质优先级别较高....................................................................................................... 37 图表 43 高通量测序下游应用三大领域.................................................................................................................. 37 图表 44 形态学与 PGS 筛选的胚胎移植后多项指标对比 ...................................................................................... 38 图表 45 PGD/PGS 市场空间、现状及制约因素梳理 ............................................................................................ 38 图表 46 CTC 富集方法梳理................................................................................................................................... 40 图表 47 CTC 检测技术梳理................................................................................................................................... 41 图表 48 ctDNA 在不同癌症不同分期检测灵敏度临床研究结果............................................................................. 42 图表 49 POCT 产品应用广泛 ................................................................................................................................ 43 图表 50 全球 POCT 市场地域分布 ........................................................................................................................ 43 图表 51 中国 POCT 市场规模(亿美元) ............................................................................................................. 43 图表 52 POCT 检测项目发展趋势 ......................................................................................................................... 44 图表 53 POCT 细分领域检测指标及市场情况梳理 ............................................................................................... 45 图表 54 POCT 主要技术 ....................................................................................................................................... 46 图表 55 POCT 公司定量检测平台对比 ................................................................................................................. 47 图表 56 POCT 公司定量检测项目对比 ................................................................................................................. 47 图表 57 3 家公司近年来收入发展趋势 .................................................................................................................. 48 图表 58 3 家公司近年来国内收入发展趋势 ........................................................................................................... 48 图表 59 3 家公司毛利率与 IVD 板块比较 .............................................................................................................. 49 图表 60 3 家公司净利率与 IVD 板块比较 .............................................................................................................. 49 图表 61 3 家公司研发投入比较 ............................................................................................................................. 49 图表 62 3 家公司应收账款占比与 IVD 行业比较 ................................................................................................... 49 图表 63 国内 IVD 渠道商区域收入分布 .................................................................................................................. 50 图表 64 国内 IVD 专业经销商收入规模(2016 年上半年;单位:万元) ............................................................. 51 图表 65 国内检验科市场容量测算(2014 年,金额单位:亿元)......................................................................... 51 图表 66 分级诊疗对检验领域的影响 ..................................................................................................................... 52 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 5 行业深度研究报告 图表 67 国内 ICL 行业的发展方向.......................................................................................................................... 53 图表 68 国内部分与特检业务有关公司的资产证券化进度 ..................................................................................... 54 图表 69 与个体化用药相关的主要特检项目 ........................................................................................................... 54 图表 70 国内部分主要独立实验室的特色 ............................................................................................................... 55 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 6 行业深度研究报告 前言 这是一篇华创 IVD 行业的周报,同时也是一篇 IVD 行业的深度报告。本报告的特点是对于 IVD 行业的一些基本认识 我们不再赘述,我们只对行业细分领域的关键点,以及我们所看到的行业发展变化趋势加以讨论。是一篇“干货” 报告。 一、 IVD 行业整体估值溢价率较高,关注结构性分化 我们在业内首创了 IVD 指数,为行业研究提供了重要参考数据。目前 IVD 行业指数样本包括以下上市公司: 图表 1 IVD 行业指数样本 序号 公司代码 公司名称 所在领域 1 002030.SZ 达安基因 分子诊断,ICL 2 002022.SZ 科华生物 全产品线 3 300244.SZ 迪安诊断 ICL,罗氏代理商 4 300289.SZ 利 德 曼 生化 5 300318.SZ 博晖创新 微量元素 6 300030.SZ 阳普医疗 采血管,代理 7 300298.SZ 三诺生物 血糖(POCT) 8 002432.SZ 九安医疗 血糖,可穿戴 9 002584.SZ 西陇化工 生化 10 300396.SZ 迪瑞医疗 生化诊断,尿检 11 300406.SZ 九强生物 生化诊断 12 300439.SZ 美康生物 生化诊断,独立实验室 13 300463.SZ 迈克生物 生化诊断,化学发光 14 603108.SH 润达医疗 渠道商 15 300482.SZ 万孚生物 POCT 16 603658.SH 安图生物 免疫诊断、生化诊断 17 603716.SH 塞力斯* 渠道商 资料来源:华创证券(*塞力斯上市时间较短,尚未正式纳入 IVD 指数中) 为了更好地展现 IVD 指数的变化情况,通过横向对比勾勒 IVD 指数在整个医药板块中的表现。 我们拟合了白马股指数与 IVD 指数进行对比,其中白马股指数是我们根据市值和规模等因素自主选择并拟合的指数。 白马股指数样本包括以下上市公司: 图表 2 白马股指数样本公司 编号 代码 上市公司 编号 代码 上市公司 编号 代码 上市公司 1 000423.SZ 东阿阿胶 11 002294.SZ 信立泰 21 600267.SH 海正药业 2 000513.SZ 丽珠集团 12 002422.SZ 科伦药业 22 600276.SH 恒瑞医药 3 000538.SZ 云南白药 13 002424.SZ 贵州百灵 23 600329.SH 中新药业 4 000650.SZ 仁和药业 14 002603.SZ 以岭药业 24 600332.SH 白云山 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 7 行业深度研究报告 5 000963.SZ 华东医药 15 002773.SZ 康弘药业 25 600436.SH 片仔癀 6 000999.SZ 华润三九 16 300003.SZ 乐普医疗 26 600518.SH 康美药业 7 002007.SZ 华兰生物 17 600062.SH 华润双鹤 27 600521.SH 华海药业 8 002038.SZ 双鹭药业 18 600079.SH 人福医药 28 600535.SH 天士力 9 002099.SZ 海翔药业 19 600085.SH 同仁堂 29 600664.SH 哈药股份 10 002262.SZ 恩华药业 20 600196.SH 复星医药 30 600750.SH 江中药业 31 600867.SH 通化东宝 资料来源:华创证券 我们从以下几个角度考察 IVD 指数的运行情况,据此对其目前整体投资价值进行判断。 (一)IVD 行业指数涨跌幅情况 今年以来 IVD 行业指数整体出现了较大跌幅,与前几年形成了强烈反差。2012 年至 2015 年,每年 IVD 指数的涨幅 分别为 20%、47%、23%和 56%,2016 年指数下跌了 48%。 从长周期来看,IVD 指数弹性较大,2012 年-2015 年展现了很好的收益率,远远优于白马股指数;今年以来出现了 较大的跌幅,相比之下,白马股指数弹性较小,今年以来在市场较弱的背景下展现了很好的防御性,跌幅相对小很 多。 图表 3 IVD 行业指数运行情况 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 2016-12-13 2016-09-27 2016-07-15 2016-05-04 2015-12-04 2016-02-22 2015-09-18 2015-04-27 2015-07-08 2014-11-26 2015-02-06 2014-09-10 2014-04-17 2014-07-01 2014-01-29 2013-11-19 2013-06-21 2013-08-30 2013-01-15 2013-04-02 2012-11-01 2012-08-16 2012-03-21 2012-06-06 2012-01-04 0 资料来源:华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 8 图表 4 450% 400% 350% 300% 250% 200% 150% 100% 50% 0% -50% -100% IVD指数 图表 5 80% IVD指数 2012年 2013年 2014年 2015年 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 2012-01-04 2012-03-20 2012-06-04 2012-08-13 2012-10-26 2013-01-08 2013-03-25 2013-06-07 2013-08-20 2013-11-06 2014-01-15 2014-04-01 2014-06-13 2014-08-21 2014-11-06 2015-01-16 2015-04-02 2015-06-12 2015-08-21 2015-11-09 2016-01-18 2016-04-01 2016-06-15 2016-08-23 2016-11-09 2005-01-04 2005-04-20 2005-08-02 2005-11-14 2006-03-02 2006-06-14 2006-09-19 2007-01-04 2007-04-18 2007-07-31 2007-11-12 2008-02-26 2008-06-05 2008-09-11 2008-12-25 2009-04-13 2009-07-22 2009-11-04 2010-02-10 2010-05-27 2010-09-06 2010-12-22 2011-04-08 2011-07-18 2011-10-31 行业深度研究报告 IVD 行业指数与白马股指数涨跌幅情况 450% 400% 350% 300% 250% 200% 150% 100% 50% 0% -50% 白马股 IVD指数 白马股 资料来源:华创证券 IVD 行业指数和白马股指数今年涨跌幅情况 白马股指数 60% 40% 20% 0% -20% -40% -60% 2016年 资料来源:华创证券 (二)IVD 行业指数估值情况 我们分别考察 IVD 指数的 TTM 估值的变化情况,以及相对于板块和白马股指数的估值溢价率情况。 9 行业深度研究报告 图表 6 IVD 行业指数估值和估值溢价率 800% 140 700% 120 600% 100 500% 400% 80 300% 60 200% 40 100% 20 0% IVD指数TTM估值(右轴) 相对沪深300估值溢价率 相对创业板估值溢价率 2016-12-13 2016-09-27 2016-07-15 2016-05-04 2016-02-22 2015-12-04 2015-09-18 2015-07-08 2015-04-27 2015-02-06 2014-11-26 2014-09-10 2014-07-01 2014-04-17 2014-01-29 2013-11-19 2013-08-30 2013-06-21 2013-04-02 2013-01-15 2012-11-01 2012-08-16 2012-06-06 2012-03-21 0 2012-01-04 -100% 相对SW医药生物估值溢价率 资料来源:华创证券 2016 年 IVD 指数相对于医药生物一级指数的估值溢价率从接近 100%下降到 63%左右。但是整体来看,目前的估值 溢价率还处于较高水平。同时值得注意的是,IVD 指数相对于沪深 300 指数的估值溢价率虽有小幅下滑,但是相对 于的创业板的估值溢价率却属于历史上的较高水平。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 10 2005-01-04 2005-04-26 2005-08-12 2005-11-30 2006-03-24 2006-07-12 2006-10-30 2007-02-13 2007-06-08 2007-09-19 2008-01-09 2008-04-29 2008-08-13 2008-12-02 2009-03-24 2009-07-09 2009-10-28 2010-02-09 2010-06-01 2010-09-15 2011-01-07 2011-04-29 2011-08-12 2011-12-01 2012-03-22 2012-07-11 2012-10-29 2013-02-19 2013-06-07 2013-09-25 2014-01-14 2014-05-07 2014-08-19 2014-12-08 2015-03-30 2015-07-14 2015-11-03 2016-02-22 2016-06-06 2016-09-21 行业深度研究报告 图表 7 图表 8 IVD 行业指数估值和估值溢价率 120% 相对于SW医药生物行业的估值溢价率 100% 估值溢价率 明显分化 80% 60% 40% 20% 0% -20% -40% IVD行业 40% 30% 10% 0% IVD指数 白马股 SW医药生物 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 白马股 资料来源:华创证券 从相对于医药生物一级指数的估值溢价率来看,虽然今年指数下跌较多,但是和白马股指数相比,估值溢价率依然 存在一个较大的剪刀差。 (三)IVD 行业指数业绩情况 成长性方面,近几年 IVD 板块整体收入增速显著高于行业平均增长水平。净利润增速波动较大,而且 IVD 板块净利 润增速优势并不明显。 IVD 板块和白马股板块与一级行业成长性比较 收入同比增速 净利润同比增速 50% 40% 20% 30% 20% 10% 0% -10% IVD指数 白马股 SW医药生物 11 行业深度研究报告 资料来源:华创证券 盈利能力方面,IVD 板块的毛利率略有优势,但是和白马股板块相比并不具有非常明显的优势;净利润率方面近几 年的变化趋势是 IVD 板块略有下滑,白马股板块呈现触底回升趋势,差距缩窄;净资产收益率方面,近几个报告期 白马股板块的情况好于 IVD 板块。 图表 9 IVD 板块和白马股板块与一级行业盈利能力比较 毛利率 净利润率 60% 20% 50% 40% 30% 10% 20% 10% 0% 0% IVD指数 白马股 SW医药生物 IVD指数 白马股 SW医药生物 扣非后净资产收益率 20% 10% 0% IVD指数 白马股 SW医药生物 资料来源:华创证券 (四)市场对 IVD 行业整体预期较高,应关注结构性分化 通过对 IVD 指数的涨跌幅、估值溢价和财务指标的纵横比较,我们认为 IVD 板块综合来看,虽然今年以来跌幅较深, 但是在二级市场股价的大周期中还是处于较高位置;估值溢价方面可以看出市场依然对这个板块给予了较高的预期, 今年前三季度白马股板块的整体净利润增速与 IVD 板块基本持平,但是估值溢价率的剪刀差并未缩窄,这在一定程 度上反应了市场普遍对于药品领域的预期相对于 IVD 板块并不充分,或许从反面暗示了未来的投资机会。 所以我们对于 IVD 行业的判断是,整体被赋予了较高的预期,应该在其中更多地关注结构性的分化,下文我们将针 对不同细分领域进行分别的阐述。 二、 国内 IVD 市场总体情况 (一)市场总体判断 根据 McEvoy & Farmer 机构评估,2015 年我国 IVD 市场规模约 407 亿元。按照检测原理分类,IVD 行业可以分为 生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断、尿液诊断、凝血类诊断、血液学和流式细胞诊断等,生化、免疫和 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 12 行业深度研究报告 分子诊断是我国主要的三个细分领域。 图表 10 IVD 行业三大主要细分领域市场特点 单位:亿元 IVD 行业整体 生化诊断 免疫诊断 分子诊断 市场规模 407 94 155 12 全部医疗机构 2、3 级医院 2 甲以上医院 10% 20-25% >30% 渗透率 预期增速 15-20% 壁垒低,同质化严重,市场 市场特点 分散,势力均衡 外资五大家垄断 80%以上市 场,技术壁垒高,国内少数公 司初具规模 壁垒高,增速高,集中度高,大量临 床应用空白点。进口仪器,国产试剂 资料来源:华创证券 图表 11 2015 年我国 IVD 行业细分领域占比 图表 12 细分行业市场份额及增速 资料来源:McEvoy&Farmer,华创证券 资料来源:华创证券 (二)细分市场投资逻辑 图表 13 IVD 行业细分市场核心投资逻辑 IVD 生化诊断 看估值 化学发光 看兑现 基因诊断 看空间 POCT 技术平台和研发 独立医学实验 室和渠道 方向与整合 资料来源:华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 13 行业深度研究报告 1.生化诊断较成熟,关注估值 生化诊断市场规模约 94 亿元,占比 23%,行业增速变缓,国内竞争格局稳定,是 IVD 子行业中资产证券化率最高 的细分领域。龙头公司基本全部上市,占据市场份额过半。我们判断生化诊断行业增速稳定在 10%左右,龙头公司 如果不出现重大问题,竞争格局将保持稳定。在这样的行业判断背景下,我们认为生化诊断公司投资价值首要体现 在估值安全性上。 2.化学发光市场大,增速快,进口替代看兑现 免疫诊断是 IVD 行业中最大的细分领域,市场规模约 155 亿元,占比 38%,是 IVD 行业中市场最大的子行业。其 中化学发光市场约在 120 亿元-130 亿元,行业增速在 20%以上。化学发光领域进口厂商垄断七成市场,国产产品在 稳定性和准确度上与进口品牌存在差异,但具有一定价格优势,进口替代预期强。我们认为化学发光市场进口替代 是必然的趋势,但过程可能相对漫长。由于化学发光系统的封闭性,企业的销售一般都是以仪器销售带动试剂销售, 因此我们可以从设备投放量和保有量的角度观察国产品牌进口替代的兑现。 3.分子诊断前景最大,看市场空间 分子诊断(基因诊断)目前市场规模相对较小,约为 12 亿元,IVD 行业中占比 3%。但分子诊断从人类遗传物质入 手分析,技术手段发展迅速,下游应用领域广阔,已成为 IVD 板块中增速最高的细分市场。目前国内应用较为成熟 的是病毒定量分型检测,个体化用药指导、优生优育、遗传病及肿瘤等领域的临床应用刚刚起步,检测单位资质及 相关产品证书都是进入行业的壁垒,需要较强的技术研发实力和较大的资金投入。我们最看好分子诊断细分领域龙 头企业。 4. POCT 还有高成长空间,关注研发和产品种类 国内 POCT 行业刚刚起步,即时快速诊断的特性顺应分级诊疗大方向,行业增速较高,约在 20%-30%。竞争格局 上,高端市场基本被进口产品垄断,国内研发生产厂家众多,收入规模上亿的企业不多,众多小企业竞争激烈。常 见的 POCT 产品与化学发光、分子诊断等其他子行业相比技术壁垒较低,需要不断的研发投入保障产品线的多样性 和升级换代。因此,我们看好具有先发优势的 POCT 龙头企业,伴随行业高成长,可以享受一定的估值溢价。 5.独立医学实验室行业与渠道整合的协同 国内独立医学实验室行业在政策、技术应用和资本三个方面都在发生巨大变化。政策方面卫计委放开 LDT 模式,松 绑特检业务;分级诊疗推行,改变现有存量 ICL 市场结构,将检验服务挤向基层市场;医学检验所独立法人地位明 确,医院检验科或向独立医学实验室进行转换。技术方面,先进检验技术是个体化诊疗的重要手段,结合 LDT 模式 放开,开启了特检的蓝海增量市场。ICL 公司由于资本实力和融资能力的增强,加速了渠道环节整合,通过供应链 向基层市场渗透,同时也向产业链上游进行整合。我们认为独立医学实验室行业的这些变化是未来医药行业中少有 的确定性变化,而上市公司作为行业龙头将会是最大的受益者。 (三)国内主要 IVD 公司产品线布局 目前我国 IVD 行业市场整体集中度不高,行业内还存在大量中小型规模企业。根据 CFDA 资料显示,IVD 产品注册 总数约 1.7 万个,对应的生产企业在 1000 家以上,其中年销售收入达到 5 亿元以上规模的企业屈指可数。我们认为 随着国家对行业准入和产品质量要求的进一步提升,例如产品注册费用及换证费用的提高,医疗器械临床试验环节 的监管严格,医疗器械——特别是三类医疗器械——从临床到申报证书所需要的费用或超过 200 万元,资本壁垒的 提升推动行业集中度的上升。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 14 行业深度研究报告 不同细分领域的竞争格局各不相同,所以各领域公司的业务布局也呈现了各自特点。总体来看,国内的 IVD 企业目 前基本上专注于一个细分领域,没有形成横跨多个细分市场的大型公司。资产证券化率的不断提升,市场空间和增 速相对较高,使得个体公司还能够在一个细分领域继续保持一定的增长。但是在生化领域较低的行业增速背景下, 已经明显看到了这一类公司横向扩展的剧烈诉求。相比之下其他领域的公司更为专注。这反映了 IVD 行业内部不同 细分领域的景气程度。 图表 14 国内主要 IVD 公司产品线布局 各细分领域 生化诊断 公司 免疫诊断 ELISA 化学发光 龙头 全系列 较慢 血筛 利德曼 全系列 较慢 布局 迪瑞医疗 尿检龙头 取证 九强生物 全系列 迈克生物 全系列 美康生物 全系列 安图生物 布局 销售渠道 直销+代理 代理 代理 代理 1家独立实验室 代理 8家独立实验室 直销队伍 龙头 较大 规模较大 规模较大 规模较大 丽珠集团 龙头 有产品 博奥生物(非上市) POCT 布局 正在布局 科美生物(非上市) 达安基因 独立实验室 代理 正在布局 较大 POCT 规模较大 倍爱康(非上市) 基因诊断 基因诊断 科华生物 新产业(新三板) 化学发光 生化诊断 规模小 规模小 规模小 艾德生物(拟上市) 基因芯片,NGS 全产品线 PCR,FISH 之江生物(新三板) PCR 浩源生物(非上市) 血筛 万孚生物 临床+OTC 基蛋生物(拟上市) 临床+OTC 明德生物(拟上市) 临床+OTC 三诺生物 血糖 九安医疗 血糖 鱼跃医疗 血糖 金域检测(拟上市) 迪安诊断 独立实验室与 新开源 渠道 润达医疗 塞力斯 31家实验室 26家实验室 本身就是代理商 1家特检实验室 渠道商 渠道商 资料来源:华创证券 生化诊断行业目前市场格局稳定,进口产品市占率约为 40%左右,占据高端医院市场;国产产品市占率约为 60%左 右,占据基层市场。这个领域资产证券化率最高,龙头公司均已上市,比如九强生物、迈瑞、科华生物、利德曼和 美康生物等等。生化诊断行业增速较慢,各龙头公司的市占率稳定,除了挤压小型生化企业的市场空间之外,进一 步提高市占率的空间不大,所以它们都在做技术平台的横向拓展,特别是向化学发光领域拓展。 国内化学发光市场继续保持 20-25%的增速,基层市场和进口替代是未来的成长空间,先选择与进口产品差异化的基 层市场作为切入点是国内产品比较现实的策略,高端市场的大规模进口替代需要建立在质量水平进一步提升的基础 之上。市场给予了安图生物和迈克生物较高的市场预期,随着新产业 IPO 的推进,未来 A 股市场将出现纯正的化学 发光标的。 基因诊断行业基数小增速高,30%以上的行业增速。技术平台发展和新技术应用推广速度快,目前本身渗透率较低。 专注于基因诊断产品研发的公司资产证券化程度不高,目前仅有达安基因在主板上市,益善生物、百傲科技和之江 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 15 行业深度研究报告 生物在新三板挂牌;艾德生物递交了 IPO 材料。这个行业集中度较高,以后随着高值耗材获证成本的大幅上升,新 进入企业的发展成本大幅提升。高通量测序服务提供商将是未来 A 股市场上一股独立的力量,华大基因上市的推进, 贝瑞和康借壳,序康基因被上市公司参股,等等,服务端将提供一个更为广阔的市场空间。 POCT 的市场特点是增速高,技术更新较快,单个产品的壁垒不高,需要产品线尽量广泛,除了血糖监测之外,以 万孚生物、基蛋生物、明德生物等为代表的龙头公司将陆续上市,心肌标志物、炎症标志物等临床应用定量 POCT 领域提供了更大的成长空间。 独立医学实验室和流通渠道的整合是未来 IVD 行业,乃至整个医药行业中最为明确的机会所在。我们将在下文重点 对这一部分加以论述。 三、 生化诊断 (一)生化诊断行业起步早,国产试剂占据主流 国内生化诊断产品起步较早,伴随我国体外诊断产业经过了 30 多年的发展,已形成了一定规模并与临床需求基本相 匹配,是在 IVD 细分行业中发展最为成熟的细分领域。根据 McEvoy & Farmer 机构评估,2015 年我国 IVD 市场规 模约 407 亿元,其中生化诊断市场规模约 94 亿元,占比 23%。 由于检测的过程需要试剂配合分析仪进行,生化诊断市场又可分为生化仪器和生化试剂市场。 生化试剂从上世纪八十年代就开始了产业化进程,经过不断的快速发展和行业整合,市场集中度也在不断提高。目 前国内生化诊断试剂厂商在 200 家以上,销售试剂品种超过 2500 种,主流国产品牌的试剂质量与进口试剂差别不 大且有价格优势,更容易被医院接受,因此约三分之二的市场份额被国产品牌占据,主要生产厂商包括中生北控、 九强生物、利德曼、迈克生物、美康生物等。 图表 15 生化诊断国内市场主要参与者 国内临床市场主要参与者 仪器 生化诊断 试剂 国产 深圳迈瑞,迪瑞医疗 进口 罗氏,贝克曼(奥林巴斯),雅培,强 生,西门子,东芝,日立,西斯美康 中生北控,九强生物,利德曼,迈 罗氏,贝克曼(奥林巴斯),雅培,强 克生物,美康生物,科华生物等 生,西门子,德赛,积水,朗道 资料来源:华创证券 国内中低端仪器市场以国产为主,高端以进口仪器为主。以东芝、日立、奥林巴斯为代表等日系厂家生产的仪器凭 借其精密制造、稳定性能垄断了全球生化诊断仪器市场。即使是罗氏、雅培、贝克曼这样的国际 IVD 巨头的生化仪 器往往也是日系厂家的 OEM。罗氏诊断和日立在诊断仪器方面的合作最早可以追溯到 1978 年,2014 年双方又继 续签署了 10 年期的延长合作合同;雅培与东芝也在 1997 年合作开发生化和免疫平台,合作范围是除日本、韩国及 台湾等亚洲地区外,东芝的销售权全部交给雅培;贝克曼则在 2009 年成功收购了奥林巴斯的检验业务后,关闭了 自己在加州的生化研发及生产。 但是这些日系厂家只生产高精密的仪器,不生产与之配套的试剂,因此国内仪器市场就分为封闭系统和开放系统两 类。所谓封闭系统是指罗氏、雅培、西门子、贝克曼等进口厂家通过条形码和软件等技术手段使得检测仪器绑定使 用同一厂家生产的配套试剂;开放系统则指以自有品牌单独销售的仪器,再由试剂厂商为其提供与仪器配套使用的 试剂、校准品和使用参数。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 16 行业深度研究报告 图表 16 国内生化仪器市场分为开放系统和封闭系统 资料来源:华创证券 (二)进口厂商推进试剂本土化,生化检测或将逐渐走向封闭 对于国内医院来说,仪器是否支持开放试剂是医院选择机型的重要因素。开放系统下,医院可以自主选择试剂供应 商,权衡产品价格和可靠性。所以即使是进口厂商销售的封闭系统仪器也会在医院的强势要求下开放部分试剂通道, 采用国产试剂,降低检测成本。在这样的趋势下,国内生化试剂厂商凭借高性价比在一定程度上完成了进口替代, 获得了行业的黄金发展时期。 检测仪器的使用寿命通常在 5 年以上,而诊断试剂属于一次性耗材,对同一厂家来说试剂收入往往是仪器收入的 3-4 倍,再加上试剂毛利率一般也大大高于仪器毛利率,对封闭系统来说,凭借销售仪器就可以持续带动试剂销售,依 靠试剂赚钱。进口厂家自然不愿放弃试剂这块大市场,试剂本土化进程不断推进。 罗氏诊断 2014 年底在苏州建立了亚太地区首个生产基地,已于今年 3 月正式奠基,专注于生产生化、免疫试剂产 品,初期为包装生产,2018 年将全面投入试剂生产,主要供应中国和亚洲市场。今年 9 月,西门子医疗也宣布将进 一步扩展公司在上海现有的生产运营设施,建立新的试剂工厂,从而使公司具备在中国本土生产生化、免疫试剂的 能力,帮助客户在提升诊断能力的同时降低成本。比西门子、罗氏更早在国内布局的是另一 IVD 巨头贝克曼,除了 已经建立的试剂工厂外,2015 年底还投资建设了仪器生产工厂和本土化的研发中心。国际巨头的这些布局意在利用 本土化生产降低试剂生产成本和运输成本,促进医院使用原厂配套的封闭试剂产品。这在一定程度上会削弱国内试 剂厂商的价格优势。 面对生化诊断市场走向封闭的这一趋势,国内 IVD 企业已有了相应的布局: 1. 试剂厂家与国际巨头合作:今年 3 月,九强生物和罗氏诊断就生化进行合作,为其供应适用于多款仪器的生化 试剂在中国销售,首批合作项目 21 个产品;早在 2014 年,贝克曼就和利德曼进行战略合作,由利德曼生产贝 克曼专供试剂。 2. 试剂厂家通过自主研发或仪器 OEM 建立自主品牌的仪器:中生北控(自主研发)、科华生物(自主研发)、九 强生物(迈瑞 OEM)、利德曼(德赛仪器)、美康生物(自主研发)。 3. 仪器厂家通过收购小试剂厂推行封闭系统:迪瑞医疗 2015 年收购宁波瑞源 51%股权后,大大丰富了其生化试剂 产品线,并借此配合自身生化仪器研发制造的优势推进自主品牌封闭系统。 从目前的产业发展情况来看,国内试剂和仪器厂家都在不断努力渗透以求逐步实现双向并进式的发展模式,试剂和 仪器市场界限逐渐模糊。就临床检测效果而言,封闭系统在检测的准确性和溯源性上可以获得很好的保障,比如美 国就规定实验室必须严格按照厂商要求使用的配套试剂及校准品,并进行分析性能确认后才可对患者标本进行检测。 封闭系统、自动化、溯源化是保障检测结果互认的基础,未来随着国内临床检验的发展和质量体系的完善,生化检 测或将逐渐走向封闭。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 17 行业深度研究报告 (三)生化诊断资本证券化率高,上市公司占比近五成 生化诊断产品起步较早,行业发展相对成熟,是 IVD 子行业中资产证券化率最高的细分领域,龙头公司基本全部上 市,包括迈瑞(美股退市)、利德曼、美康生物、九强生物、迈克生物、中生北控(港股)、科华生物、迪瑞医疗 等。2015 年这些上市公司收入规模合计约 43 亿元,行业市场占有率超过 45%,如果将复星医药旗下复星长征计算 进去,市场占有率超过 50%。 图表 17 国内生化龙头公司市占率情况 证券代码 公司 MR 迈瑞(退市) 300289 15 年生化收入(亿元) 市占率 上市日期 14.5 左右 15.43% 2006.09 利德曼 6.2 6.60% 2012.02 300439 美康生物 6.1 6.49% 2015.04 300406 九强生物 5.7 6.06% 2014.10 300463 迈克生物 3.6 3.83% 2015.05 8247.HK 中生北控 2.9 3.09% 2006.02 002022 科华生物 2.2 左右 2.34% 2004.07 300396 迪瑞医疗 1.9 2.02% 2014.09 合计 42.6 >45% 行业规模 94 资料来源:华创证券 (四)生化行业增速稳定,投资看“估值” 我们判断生化诊断行业增速稳定在 10%左右,龙头公司如果不出现重大问题,竞争格局将保持稳定。这主要是生化 诊断行业壁垒相对较低,同质化竞争严重。随着产品注册和持有成本的上升,资本实力较弱的小型生化诊断公司未 来生存空间会逐渐缩小,龙头公司整体份额会继续稳步提升。 在这样的行业判断背景下,我们认为生化诊断公司投资价值首要体现在估值安全性上。从各公司估值曲线可以看到, 利德曼和九强生物基本上是 IVD 行业中估值最便宜的样本。利德曼估值相对便宜的原因在于化学发光业务尚未形成 明显收入体量;九强生物是比较纯粹的生化诊断公司,技术平台尚未进行横向布局,由于生化诊断行业局限,没有 享受高估值溢价。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 18 行业深度研究报告 图表 18 部分生化诊断样本公司估值变化情况 资料来源:华创证券 从现在这个时点来看,我们认为这两家公司未来都存在估值溢价的驱动因素。九强生物几乎完全专注在生化诊断领 域,但国内能够向雅培技术输出,为罗氏做代工的企业凤毛麟角,代表公司在生化领域已经做到了极致,未来在业 绩增速上会有超越行业的体现,有理由享受一定的估值溢价。而利德曼的生化诊断业务 2016 年出现较大波动,化 学发光业务正处于仪器投放期,2017 年能否放量对其至关重要。 四、 免疫诊断 (一)免疫诊断方法学变迁,化学发光占据主流 免疫诊断通过抗原抗体的特异性结合捕捉大分子蛋白质、激素、脂肪酸、维生素等待测物质,再利用抗体试剂上的 放射性元素、活性酶或发光基团等标记物,实现检测的不同方法学。 RIA:上个世纪 70 年代,放射免疫法(RIA)利用放射性元素的放射性来准确测量抗原抗体的结合,基本能满足临 床诊断的需要,但由于试剂有效期短、放射性污染、灵敏度有限等因素,目前在国内应用保有量很少。 ELISA:随后,利用活性酶作为标记物的酶联免疫法(ELISA)在临床上被广泛应用于定性或半定量检测。 TRFIA:时间分辨荧光法(TRFIA)则是利用镧系元素铕作为标记物,在激发光的激发下产生荧光的性质进行检测, 但由于配套检测仪器比较复杂,临床的推广应用受到了较大限制。 CLIA:化学发光(CLIA)是在化学发光原理和免疫反应原理上建立起来的,可以分为酶促化学发光和直接化学发光。 化学发光产品凭借灵敏度高、特异性好、准确度高、自动化程度高等优势在临床应用中迅速推广,已经成为免疫定 量分析领域的主流产品。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 19 行业深度研究报告 图表 19 免疫诊断方法学发展路径 资料来源:华创证券 简单来说,酶联免疫法是用生物活性酶标记抗体,当抗原-抗体特异性结合后,生物活性酶催化特定生化反应,引起 体系颜色变化;而化学发光法则是用化学发光基团(比如鲁米诺、吖啶酯等)标记抗体,当抗原抗体结合后,发光 基团在外界能量场刺激下,发生原子核核外电子跃迁,当能量场消失后,核外电子再从高能态跃迁回低能态,同时 能量以光子的形式释放,形成可以检测的“光”。 从检验原理看,酶联免疫的反应结果主要是看颜色变化,应用比色法进行分析,这与生化分析仪的原理是一样的; 而化学发光是利用光电倍增管直接检测光信号,其检测的灵敏度要比酶免高 2-3 个数量级。这就是为什么化学发光 明显取代酶联免疫的原因。化学发光已经基本取代了酶联免疫,成为免疫诊断的主流,占据 90%以上市场份额。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 20 行业深度研究报告 图表 20 酶联免疫与化学发光技术路径的区别 资料来源:华创证券 (二)化学发光进口替代是必然趋势,但过程或将相对漫长 2015 年国内免疫诊断市场规模约 155 亿元,占整个 IVD 行业 38%的市场份额,我们估计其中化学发光占免疫诊断 市场规模在八成左右,即 120-130 亿元,行业增速较快约在 20%-25%左右。2015 年国内免疫诊断仪器市场中罗氏、 雅培、西门子、贝克曼占据了 71%的市场份额。 图表 21 免疫诊断试剂市场份额 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 图表 22 免疫诊断仪器市场份额 21 行业深度研究报告 资料来源: McEvoy&Farmer,华创证券 资料来源: McEvoy&Farmer,华创证券 进口的全自动仪器及其试剂价格昂贵,难以向中低端医院推广。虽然国内大部分化学发光产品在价格上有一定优势, 但是在产品稳定性和准确度上与进口品牌存在一定差异。化学发光产品采用封闭体系,但与生化诊断依靠条形码绑 定原厂试剂不同,化学发光的封闭性主要由试剂反应体系决定,不同的反应体系要求不同的检测仪,而且即使反应 体系相同,但反应过程中的试剂配比等问题也导致其不能适用于其他厂家的仪器设备,这就很考验自主研发的仪器 与试剂的匹配协同效果。在价格上,国内化学发光试剂价格通常比进口产品便宜 30%-50%,具有一定的价格优势, 但是大型医院通常也全面的考虑性价比的问题,如果产品性能上相差较多,价格的差距不一定能够对进口替代产生 较强的刺激作用。 图表 23 国产与进口化学发光仪器 项目 国产化学发光仪器 进口化学发光仪器 仪器成本 30 万元 100 万元 试剂成本/test 10 元 20 元 每日检测次数 100 次 100 次 年均费用 60-70 万元 170 万元左右 资料来源:华创证券 因此,我们认为应该谨慎的看待化学发光市场的进口替代进程。进口替代是必然的趋势,但是历经的过程可能相对 漫长。同时,我们认为仅靠一两家龙头企业不能形成有力的国产品牌优势,国内企业的共同发展才能完成整个进口 替代的周期。 (三)国内化学发光市场参与者比较 由于化学发光技术门槛高,国内企业研发起步较晚,目前国内生产企业只有 30-40 家,销售规模普遍较小。我们按 照收入规模把国内发光市场竞争者进行了梳理,将其产品特点进行横向比较。 由于化学发光系统的封闭性,企业的销售一般都是以仪器销售带动试剂销售,以试剂销售促进仪器销售为策略,因 此我们可以从设备投放量和保有量的角度观察国产品牌进口替代的兑现。 图表 24 主要化学发光企业特点比较(所谓一二线仅按照收入规模划分) 国内一线公司 国内二线公司 正在布局的公司 迈克生物,迈瑞,博 利德曼,科华生物,迪 奥生物,安图生物 瑞医疗,等等 公司名称 新产业 代表公司 新产业 安图生物 利德曼 从业时间 16 年 10 年 6-7 年 产品种类 超过 100 种 80 个以上 30 个左右 仪器投放量 4000 800 约 130 台 仪器型号 6款 1款 2 款(含 IDS 代理) 仪器速度 260 200 180 外资品牌 罗氏,雅培,西门子,强生,贝克曼 80-100 种 基本在 200 以上 相对均衡。国内厂家如果做性能比对,通 主打品类 肿瘤标志物 传染病 肿瘤标志物,激素 常选择罗氏的肿瘤标志物,雅培的传染 病,西门子的激素 发光基团 异鲁米诺 鲁米诺 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 二氧杂环丁烷 罗氏:电化学发光 雅培:吖啶酯 22 行业深度研究报告 试剂销量(15 年) 约 5 亿元 约 2 亿元 百万元级别 仪器销量(15 年) 约 2 亿元 2000 万元左右 4000 万元左右 资料来源:公司公告,华创证券 从发展时间来看,新产业应该是国内化学发光领域发展时间最长的,2005 年成功研发出准自动化学发光免疫分析系 列试剂,2008 年研发出全自动化学发光免疫分析仪器及系列配套试剂并在 2010 年实现产业化。目前新产业主要有 6 款全自动化学发光免疫分析仪器,102 项配套试剂,是国内提供化学发光免疫诊断试剂种类最多的供应商之一, 即使与国外公司比较也有一定的竞争力。新产业的仪器型号系列化,可以满足不同用户对仪器测试速度、样本和试 剂装载量的需求,其配套试剂涵盖肿瘤标志物、甲状腺、性腺等检测项目。根据新产业的招股说明书,其国内设备 保有量大约在 3000 台以上,同时每年投放量仍呈快速增长趋势,2015 年投放近 800 台仪器,仪器和试剂收入规模 分别达到 2 亿元和 5 亿元。 迈克生物和安图生物进行化学发光研发历经 10 年。迈克生物于 2011 年推出了仪器,伴有 77 项配套试剂,主要用 于传染病、甲状腺功能等检测项目,2015 年国内仪器装机量约 1000 台,仪器和试剂分别实现销售 6700 万元和 9800 万元。安图生物于 2013 年底推出仪器,目前配有 87 款试剂,2015 年装机量约为 970 台,实现试剂销售约 2 亿元。 比较迈克生物和安图生物,其仪器装机速度大致相同,销售规模的差异可能与他们的销售策略有关。 利德曼于 2012 年上市,在 IVD 行业中属于上市较早的标的,也是行业中第一个被投资者预期化学发光业务的公司。 但当时利德曼开展化学发光产品研发仅 3-4 年,仅取得了 11 项化学发光试剂产品证书,配套设备仪器尚未上市,与 业内龙头新产业相差的时间鸿沟短期内难以追上,这也导致其自身业务发展节奏和二级市场的预期出现了错位。 2014 年利德曼自主研发的全自动化学发光免疫分析仪上市销售,配有 31 款试剂产品,同时利德曼自产试剂也适用 于合作方英属 IDS 的全自动生化免疫分析仪,这才标志着利德曼的化学放光业务正式开展。2015 年利德曼化学发光 检测仪保有量在 130 台,实现仪器销售约 4000 万元左右,我们预计未来两三年其化学发光业务高速增长空间将打 开。 图表 25 以仪器销售带动试剂销售的销售策略 资料来源:华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 23 行业深度研究报告 五、 分子诊断 (一)国内分子诊断市场处于爆发前期,未来应用领域广阔 分子诊断的主要原理是应用分子生物学方法检测体内遗传物质的结构或表达水平的变化。遗传物质主要是指 DNA 或 RNA,它们通过转录、表达,最终以蛋白质的形式展现出来,构成生命各种形态。所以从检测方法根源的角度看, 相较目前技术已十分成熟的生化诊断和技术水平日趋成熟的免疫诊断,分子诊断具有特异性好、灵敏度高、稳定性 强、诊断范围广等优点,可以从基因水平彻底揭示疾病的病因和发病机制。 我国分子诊断目前市场规模相对较小,约为 20 亿元。但随着人类基因组研究的逐步深入,基因诊断在疾病诊疗和评 价预后方面将实现快速发展。我们认为分子诊断已成为 IVD 行业中增速最高的细分市场,行业增速在 30%左右。 从检验项目的发展趋势来看,对比《医疗机构临床检查项目目录》2007 年版和 2013 年版,分子诊断项目从 28 项 拓展到 146 项;从组织细胞染色体检查、遗传病基因突变检查等项目演变为五大类项目,包括感染性疾病分子生物 学检验(89 项)、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验(25 项)、肿瘤分子生物学检验(17 项)、用药指导的 分子生物学检验(10 项)以及其他(5 项)。这也反映出分子诊断已逐渐成为临床检验各个领域不可或缺的检测手 段。 图表 26 临床分子诊断项目 2007 年医疗机构临床检验项目 2013 年医疗机构临床检验项目 五.临床细胞分子遗传学专业(28 项) 五.临床分子生物学及细胞遗传学检验(145 项) P53 基因的基因突变检查 1.感染性疾病分子生物学检验(89 项) K-Ras 基因的基因突变检查 病原体脱氧核糖核酸扩增定性检测 用于化学药物用药指导的基因检测: ······ 1、硝酸甘油用药指导的基因检测 2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验(25 项) 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测 高分辨染色体核型分析 P450 家族代谢酶基因的基因突变检测: 包括 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 基因的突变检测 等 ······ 3、肿瘤分子生物学检验(17 项) 荧光染色体原位杂交检查(FISH) 血液病相关基因定性检测 利用 RT-PCR 或 realtimePCR 技术的白血病融合基因检查 血液病相关基因定量检测 α地中海贫血的基因突变检查 白血病融合基因检测 β地中海贫血的基因突变检查 人类 EML4-ALK 融合基因检测 苯丙酮尿症的基因突变检查 基因表达水平对肿瘤预后的判断 家族性乳腺癌基因的基因突变检查 基因表达水平对肿瘤药物敏感性的判断 遗传性非息肉性大肠癌的基因突变检查 人类 PIK3CA 基因突变检测 利用 RT-PCR 或 realtimePCR 技术的白血病融合基因检查: 人类 EGFR 基因突变检测 1、Bcr-abl 融合基因检查 HER-2 基因扩增检测 2、AML1-EVI1 融合基因检查 人类 K-ras 基因突变检测 3、PML-RARA 融合基因检查 人类 B-raf 基因 V600E 突变检测 4、DEK-CAN 融合基因检查 人类 P53 基因突变检测 5、AML1-MTG8 融合基因检查 视网膜母细胞瘤 RB1 基因突变检测 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 24 行业深度研究报告 2007 年医疗机构临床检验项目 6、E2A-PBX1 融合基因检查 2013 年医疗机构临床检验项目 家族性乳腺癌基因突变检测 多发性内分泌腺瘤 RET 基因突变检测 遗传性非息肉性大肠癌基因突变检测 遗传性大肠癌微卫星不稳定性检测 4、用药指导的分子生物学检验(10 项) 化学药物用药指导的基因检测 ······ 5、其它(4 项) 资料来源:卫计委,华创证券 临床使用的基因诊断相关仪器设备包括核酸提取仪、扩增仪、检测仪等,跨国企业凭借技术优势占据大半江山,知 名品牌包括罗氏、凯杰、诺华、雅培、illumina 等,国产仪器则以达安基因为主。进口仪器配有相关试剂耗材,但价 格昂贵,而且由于仪器系统是开放的,国产试剂和相关耗材可以满足临床诊断要求,而价格仅为进口的 1/5 到 1/6, 价格优势明显,因此临床上使用的试剂基本上都是国产的,相关试剂厂商包括达安基因、上海复星、百傲科技、博 奥生物等。凭借天然的本土优势属性,产业链下游的基因检测服务商全部由国产垄断,代表企业包括康圣环球、益 善生物、三济生物等。 高通量测序无论在科研还是临床都是研究开发的热点,全球范围内技术平台都是以 illumina 和 life 为主。国内 CFDA 在进行审批时,需要申报测序仪(绑定上机试剂)、建库试剂盒、检测试剂盒、分析软件等。目前国内仅批准了华 大基因、达安基因、博奥生物和贝瑞和康的 NIPT 二代基因测序仪和配套试剂,前三者的测序仪是基于 Life 的 Ion Torrent,贝瑞和康的则是与 illumina 合作的 NextSeq。可以说,高通量测序的核心技术还尚未掌握在国人手中。 与临床基因诊断领域类似,国内企业主攻服务环节,医院样本量有限,率先通过服务才能抢占市场,目前在 NIPT、 PGD/PGS、肿瘤液态活检领域都有众多参与者竞争,包括行业龙头华大基因、博奥生物、达安基因、贝瑞和康、迪 安诊断等,以及众多中小型企业爱普益、世和基因、晶能生物、和壹基因等。 图表 27 国内基因诊断市场主流参与者 国内临床市场主要参与者 仪器 临床基因诊断 高通量测序 试剂 国产 进口 达安基因 Illumina,Life,罗氏,诺华,雅培 达安基因、艾德生物、上海复星、百傲科技、博奥生物(耳聋基 罗氏,BD 等等 因) (价格太贵,临床很少用) 服务 康圣环球,益善生物,三济生物等等 产品 华大基因,博奥生物,达安基因,贝瑞和康 服务 Illumina、Life 华大基因,博奥生物,达安基因,迪安诊断,爱普益,贝瑞和康; 世和基因,晶能生物,和壹基因等等 资料来源:华创证券 (二)分子诊断已形成一系列技术体系,发展速度快 分子诊断已形成一系列技术体系,包括 PCR(聚合酶链式反应)、荧光原位杂交技术(FISH)、DNA 测序等。 目前 PCR 产品是发展最为成熟的,占据了分子诊断市场的 40%左右。PCR 是基于 DNA 双链的半保留复制机理, 通过控制温度来实现 DNA 变性、复性和延伸三个变化,来达到使特定核酸片段进行体外大量扩增的一种技术。早期 技术包括用于定性或半定量分析的常规 PCR,随后发展出用于核酸定量分析和 mRNA 表达分析水平的实时定量荧 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 25 行业深度研究报告 光 PCR 和数字 PCR。目前实时荧光定量 PCR(RT-PCR)广泛用于传染病、血源筛查等领域的病毒分型检测。 FISH 的基本原理是利用荧光标记的特异核酸探针与细胞内的 DNA 分子杂交,如果细胞基因组中有相应序列,则荧 光标记能够在随后的清洗步骤中留在样品上被检测到。FISH 技术操作简单、结果准确、样本多样化,在此平台上可 以完成石蜡切片、TCT、血液、尿液、羊水、骨髓等多种组织的检测。在医院和第三方实验室病理科中,对癌症基 因的检测和靶向筛选已经有比较成熟的应用。 DNA 测序技术发展至今已经过四十多年的时间,取得了相当大的发展,测序技术从第一代发展到第三代乃至第四代。 第一代测序技术 Sanger 法一直都是测序的“金标准”,准确率高,不需要序列比对。Sanger 法的基本原理是利用 DNA 聚合酶来延伸结合在待测序列模板上的引物,在加入四种 dNTP 主要原料的同时混入限量的 ddNTP,ddNTP 由于缺乏延伸所需要的基团,使得延长的序列选择性的在不同的碱基位点终止,通过调整 ddNTP 的种类和浓度可以 获得一组具有共同起点、碱基长度不同的终止产物,最终通过凝胶电泳分离并制得放射性自显影图谱,直接可读得 DNA 的碱基序列。Sanger 法测序读长可达 1000bp,准确性高达 99.999%,但由于其成本较高,通量较低的缺点, 影响了其大规模应用。 为了提高测序通量、降低测序成本,二代测序技术的基本原理是将基因组 DNA 随机切割成小片段 DNA 分子并连接 上接头制成文库,对每个片段利用原位杂交、PCR 等方法扩增,之后的测序过程和传统测序法一样边合成边测序, 通过聚合酶不断地延伸引物并对每一轮反应的结果进行荧光图像采集、分析、获得结果。二代测序通过小片段 DNA 分子文库进行平行测序极大提高了测序通量,同时仅使用微升量级的酶等反应试剂,大大降低了测序反应的费用, 已经成为基因测序中使用的主流技术。但由于二代测序是基于小片段 DNA 分子,因此读长受到很大限制,在保证准 确度的情况下一般最多能测 200bp,短读长在做拼接组装时算法费时费力,目前仍是这种方法的瓶颈。 测序技术在近年中又有了新发展,以 PacBio 公司的 SMRT 和 Oxford Nanopore Technologies 纳米孔单分子测序技 术为主,被称为第三代测序技术。三代测序技术最大的特点是单分子测序,过程中无需 PCR 扩增,其基本原理是通 过 DNA 聚合酶和模板结合,在碱基配对阶段,4 种不同的碱基标记不同的荧光基团,之后根据检测的荧光波长与峰 值判断配对的碱基类型。单分子测序的测序长度可以很长,同时测序速度很快,但是会引入插入/缺失错误,目前只 能通过多次测序来对随机出现的高错误率进行纠错,尚未开展大规模应用。 (三)分子诊断应用的发展变迁 我们将分子诊断应用市场分为三大类: 第一类是病毒定量检测市场,以荧光定量 PCR 技术为主,产品发展成熟。 第二类是个体化用药指导市场,目前临床应用已较为成熟,技术手段多样,包括 PCR、FISH、基因芯片、一代测序 等。我们认为其市场规模将随先进治疗技术的快速发展而迅速扩大,投资机会尚未被二级市场所认识到。 第三类是以高通量测序为代表的未来方向,主要应用于优生优育、遗传病、肿瘤等重大疾病的预防与筛查,但其技 术手段仍在快速发展中,政策法规尚不完善,盈利模式有待探索。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 26 行业深度研究报告 图表 28 分子诊断应用市场简析 资料来源:华创证券 病毒定量检测的应用场景包括临床传染病检验和血站的血源筛查,检测项目包括病原体、肝炎、艾滋病等传染性病 毒。从总量和种类上看,临床检验是最主要的消费端,市场增量主要来自诊疗人次的提升、卫生费用的增长。 血源筛查是指为了保障临床用血安全和血液制品的质量而进行的对供血和捐献血浆进行的病毒检测。 血站提供临床用血,无偿采集全血,受卫计委管辖。2012 年我国将核酸检测(NAT)纳入血站检测项目,由于 NAT 可以明显缩短病毒检测的窗口期,NAT 检测和 ELISA 检测组成的检测体系可优势互补,提高血液筛查质量。无偿献 血每人每次捐献全血 200-400ml,每次 NAT 检测成本约 40 元,2014 年全国无偿献血人次达到 1299 万,据此测算 临床用血血源筛查市场规模应在 5 亿元以上。 根据 2013 年全面推进血站核酸检测工作实施方案的时间表,2015 年实现基本覆盖全国,其中东部地区应达到 80% 以上,中部地区达到 70%以上,西部地区应达到 60%以上,其中北京和上海应达到 100%。事实上,仅到 2013 年 7 月,北京地区已经实现了 100%NAT 覆盖,我们判断 NAT 技术目前已在国内实现基本覆盖。 单采血浆站有偿采集血浆,再由其所属的血液制品生产企业分离蛋白质制成相应产品。根据《单采血浆站技术操作 规程 2011 版》,原料血浆需要经过对乙肝、丙肝、HIV 和梅毒等病毒进行初检和复检合格后才能进行投料生产,目 前规定要经过两种不同的 ELISA 试剂,尚未开展 NAT 检测。美国 FDA 在 2001 年发布的指南中认为 NAT 可以与 ELISA 方法结合对原料血浆进行病毒筛查。 2016 年 12 月我国卫计委公布了《关于促进单采血浆站健康发展的意见》,其中要求 2019 年底实现单采血浆站 NAT 全覆盖。献浆员每次献浆约 580ml(含抗凝剂),因此一吨血浆约折合 1667 人次献浆,2015 年我国共采集原料血 浆 5900 吨,据此测算单采浆站血源筛查市场空间约为 8 亿元。 综合来看,血源筛查目前市场规模约 5-6 亿元,未来有望随单采血浆站开展 NAT 检测而进一步扩张。 图表 29 血源筛查市场空间测算 血源筛查应用场景 NAT 单次检测成本 市场情况 检测次数 市场规模/空间 临床血站 40 元/次 2014 年 1299 万人次献血 每人检测 1 次 约 5-6 亿元 单采血浆站 40 元/次 2015 年献浆 5900 吨 每袋原料血浆需通过初检、复检 约 8 亿元 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 27 行业深度研究报告 血源筛查应用场景 NAT 单次检测成本 市场情况 检测次数 市场规模/空间 折合约 984 万袋 合计 约 13-14 亿元 资料来源:华创证券 (四)被二级市场所忽视的个体化用药指导市场 1.分子诊断对个体化用药意义重大 分子诊断在个体化用药指导领域的应用主要是先对患者相关分子靶标进行检测,获得患者携带的与疾病诊疗相关的 分子遗传信息,然后临床医生根据这些信息制定和实施适合患者的个体化治疗方案,提升医疗效果、避免严重毒副 作用、降低治疗费用、缩短治疗时间。目前,药物基因组学已经成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应 发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具,部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。 分子诊断对于个体化用药指导的意义主要体现在以下三个方面: 疾病敏感性:确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品; 不良反应监视:确定哪些患者可能因治疗而发生严重的副作用; 治疗选择:监控治疗反应,以便调整治疗,使安全性和有效性得以改善。 2.政策出台规范市场,未来发展可期 2015 年 7 月,卫计委发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技 术指南(试行)》,这标志着我国分子诊断在临床个体化用药指导的标准化和规范化。 《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》中涉及包括心血管疾病、炎症、中枢神经系统、肿瘤等在内的多 领域重大疾病,覆盖全面。《指南》中建议使用的技术主要基于荧光定量 PCR、FISH、一代测序、基因芯片等较为 成熟的技术,涉及应用的药物包括氯吡格雷、华法林、硝酸甘油、伊立替康、铂类化疗药物等。 图表 30 几种分子诊断技术在个体化用药指导中的比较 方法 实时荧光 PCR 一代测序 (Sanger 法) 基因芯片法 优点 缺点 适用性 探针较昂贵 对相同位点、大样本标本进行检测 直接获取序列,分型的金标准, 通量低、不能检测突变比例小 各种 SNP 的检测,未知突变的筛查以及验证 可发现未知突变 于 20%的 SNP 其他分型的结果 灵活度低,成本高,需要特殊 适用于具有芯片检测能力的实验室对已知固 的仪器设备 定位点、大样本进行检测 成本高、通量低、时间较长 适用于对基因扩增和缺失异常进行检测 通量较高、操作简便,仪器设备 易普及 通量高 在细胞核原位对基因的异常进 FISH 行检测 资料来源:《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》,华创证券 《肿瘤个体化治疗检测技术指南》中着重强调了肿瘤的个体化治疗检测技术,包括了二代测序以及数字 PCR 等更为 前沿的技术,但也建议实验室应该优选国际和国内“金标准”的检测方法,同时考虑样本量、检测项目数量来综合 选择合适的方法。 指南还将肿瘤个体化治疗检测项目分为基因突变、基因表达、融合基因、基因甲基化检测四个类型,并给出了常见 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 28 行业深度研究报告 的 8 个检测项目,这些项目都是目前肿瘤临床诊疗中经过严格的循证医学实验,具有明确的临床应用价值的。从这 8 个常见的检测项目中可以看到仍是以一代测序、荧光定量 PCR、FISH、免疫组化等成熟的技术为主,用药建议是 针对以小分子替尼和大分子单抗为代表的靶向药。关于临床检测试剂,指南中规定实验室必须选择 CFDA 批准的试 剂,或者具有严格标准操作规程 SOP 的自配试剂(LDT) 图表 31 《肿瘤个体化治疗检测技术指南》中 8 个常见检测项目 项目类别 基因 检测方法 推荐 ARMS 或 Sanger 测序法进行 EGFR EGFR 突变检测,可考虑采用新一代测 序技术同时进行肺癌驱动基因的检测。 KRAS 可以采用 Sanger 测序法,也可采用灵 敏度高的 ARMS-PCR 等。 BRAF 基因突变的检测方法进可以采用 BRAF Sanger 测序法,也可以使用 ARMS-PCR 等方法进行检测。 用药建议 吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂的疗效与 EGFR 基因发突变密切相关 KRAS 野生型患者使用西妥昔单克隆抗体和帕尼单克隆抗 体治疗效果确切,可显著提高患者的生存率和改善生活状 态,建议使用 对于 KRAS 基因野生型但同时具有 BRAF 基因 V600E 突 变的患者,抗 EGFR 单克隆抗体靶向药物治疗可能无效。 50%以上表达 BRAFV600 突变的晚期黑色素瘤患者在维罗 非尼治疗中可获得临床应答。 伊马替尼、苏坦替尼等酪氨酸激酶抑制剂与 C-KIT 基因发 基因突变 C-KIT 基因突变的检测方法可以采用 C-KIT Sanger 测序法、ARMS-PCR 等方法检 测特定的突变位点。 突变密切相关,对发生于外显子 9、11、12 和 17 的原发 性突变患者,使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制 剂时,患者可从抗 C-TKI 靶向药物治疗中获益。当发生位 于第 13、14、17、18 外显子的继发性突变时,则使用伊 马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂出现耐药。 伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酿激酶抑制剂与 PDGFRA 基因 发突变密切相关,对发生于外显子 12 中的 Tyr555Cys 和 PDGFRA PDGFRA 基因突变的检测方法可以采 Asp56lVal 突变及外显子 18 中的 Asp846Tyr 等突变患者, 用 Sanger 测序法、ARMS-PCR 等方法 使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂时,患者可 检测特定的突变位点。 从中获益。当位于第 18 外显子中的 D842V、RD841-842KI 和 DI842-843IM 突变时,使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨 酸激酶抑制剂则出现耐药。 曲妥珠单抗及拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂等乳腺癌靶向 基因表达 HER 一般来说,实验室首先采用 IHC 方法进 药物治疗乳腺癌的疗效与 HER2 基因表达状态密切相关, 行 HER2 蛋白检测,如果检测结果为 当 HER2 基因扩增时,使用曲曲妥珠单抗和拉帕替尼等酪 2+,则进行原位杂交(FISH)方法进行 氨酸激酶抑制剂时,患者可从抗 HER2 靶向药物治疗中获 HER2 基因检测确认。 益。但如果发生 PI3KCA 基因突变、PTEN 基因失活及 HER2 基因某些位点发生突变时,则会对曲妥珠单抗和拉 帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂耐药。 针对 ALK 基因的小分子抑制剂疗效与 EML4-ALK 融合基因 融合基因检测 EML4-ALK EMIA-ALK 融合基因的检测方法有 密切相关,当存在 EML4-ALK 融合基因时,可以考虑使用 FISH、IHC、荧光定量 PCR 等,推荐 针对 ALK 基因的小分子抑制剂治疗如克唑替尼,患者可以 的检测方法为 FISH。 从中获益,而不应给予吉非替尼、厄洛替尼等 EGFR-TKI 类药物,患者不会从中获益。 基因甲基化检测 MGMT MGMT 基因启动子甲基化的检测方法 TMZ 等烷化剂疗效与 MGMT 启动子区域甲基化状态密切 建议采用 MSP (methyl-specific 相关,对发生了 MGMT 启动子区域甲基化的患者,且发生 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 29 行业深度研究报告 项目类别 基因 检测方法 用药建议 polymerase chain reaction,甲基化特 甲基化比例越高的患者,使用 TMZ 烷化剂治疗时,患者可 异的 PCR)、甲基化特异性焦磷酸测序、 从中获益。如未发生 MGMT 启动子区域甲基化的患者,使 HRM 等方法。 用 TMZ 烷化剂治疗则出现耐药。 资料来源:《肿瘤个体化治疗检测技术指南》,华创证券 3.先进治疗技术驱动个体化用药指导行业快速发展 从美国的情况来看,美国 FDA 已批注在 140 余种药物的药品标签中增加药物基因组信息,涉及的生物标记 42 个。 FDA 已批准 28 款伴随诊断产品,有 8 款是基于曲妥珠单抗,3 款基于曲妥珠和帕妥珠单抗,3 款基于西妥昔和帕尼 单抗,3 款基于伊马替尼,近两年新上市的 PD-1 单抗 keytruda、突破性白血病新药 Venclexta、非小细胞肺癌新药 osimertinib 等药物都有针对的伴随产品获批上市。从中可以看出,伴随诊断和靶向药物的绑定日渐深入。 我们看好分子诊断在个体化用药领域未来的发展,在二代测序技术广泛应用之前,基于成熟技术的伴随诊断将会先 一步兑现利润和商业价值。我们认为个体化用药检测行业的驱动因素不在于诊断技术本身,而是先进治疗技术的快 速进步。 从目前国内外获批的诊断试剂对应的药物来看,替尼、单抗等靶向药的使用将最先受益于个体化用药指导。以罗氏 的 Zelboraf 为例, FDA 于 2011 年批准的其用于治疗 BRAF-V600 突变的黑色素瘤,其药物治疗费用约为 9400 美 元/月,年治疗费用高达 11 万美元,而进行一次 BRAF-V600 基因变异检测的花费不足 200 美元。伴随诊断可以帮 助患者避免盲目的服用价格高昂、治疗周期冗长但却可能无效的药物。 我国现行的肿瘤诊疗指南中,靶向药物的使用并不常见,仅在非小细胞肺癌治疗的一线用药方案中使用了吉非替尼、 厄洛替尼、埃克替尼和克唑替尼等几种,没有单抗药物的使用,与美国 NCCN 治疗指南中靶向药物使用的品种和适 应症差距很大。根据梳理,替尼、单抗等靶向药物将在 2018 年迎来专利到期高峰,届时随着小分子仿制药和生物 类似药的大量上市,用药成本下降,靶向药物将迎来临床应用高潮。此外,同样基于靶点进行治疗的 CAR-T、TCR-T 等先进细胞免疫治疗技术也是目前临床研究的大热点,未来随着技术成熟,逐步渗透临床,势必又将带来个体化用 药指导市场的新扩容。 我们预测未来靶向治疗将成为主流手段, 国内每年新增肿瘤患者 350-400 万人, 假设靶向药物覆盖超过 80%的患者, 按照目前基于基因诊断技术的靶向药物有效性测试的价格体系测算,这将是一个大约 100 亿元的市场规模(服务端 规模)。其中试剂耗材约占 25%-30%,即 20-30 亿元,将带领分子诊断临床市场规模翻倍。 从产业化的角度来看,我们统计了部分国内肿瘤个体化用药诊断产品的证书情况,国内具有相关产品证书的公司包 括金菩嘉、艾德生物、达安基因、益善生物、友芝友和为真生物等等,总体来看具有相关产品证书的公司数量并不 多。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 30 行业深度研究报告 图表 32 部分肿瘤个体化用药诊断项目证书情况 部分个体化用药检测项目 最早获取 证书时间 白血病融合基因检测: BCR/ABL融合基因检测 2009 人类EML4-ALK融合基因检测 应用领域 治疗药物 国内厂家 检测方法学 慢性髓性白血病 伊马替尼,达沙替尼 等 金菩嘉 FISH 2013 非小细胞肺癌等 克唑替尼 艾德生物 荧光PCR 人类PIK3CA基因突变检测 2013 乳腺癌 赫赛汀 艾德生物,雅康博生物,益善生物 荧光PCR;流式 荧光杂交 人类EGFR基因突变检测 2010 非小细胞肺癌 吉非替尼等 HER-2基因扩增检测 2012 乳腺癌 赫赛汀等 人类K-ras基因突变检测 2010 结直肠癌, 非小细胞肺癌 爱必妥,赫赛汀, 维克替比(帕尼单 抗)等 艾德生物,赛乐奇,金菩嘉,鑫诺美迪, 海吉力,益善生物,锐奇基因,源奇生物 人类B-raf基因V600E突变检测 2010 黑色素瘤, 结肠癌 爱必妥等 赛乐奇,艾德生物,鑫诺美迪,锐奇基因,益善生 基因芯片,流式 物,源奇生物 荧光杂交,PCR 金菩嘉,鑫诺美迪,雅康博生物,安必平 ,海吉 荧光PCR; 力,艾德生物,益善生物,友芝友 ,源奇生物, ARMS;FISH 锐奇基因,为真生物 达安基因,安必平,鑫诺美迪,中生达麦迪(中生 FISH 北控),金菩嘉 国外厂家 罗氏,凯杰, Ventana(罗氏 收购) 雅培 荧光PCR;基因 芯片 资料来源:华创证券 从已经或即将登陆资本市场的百傲科技、益善生物、之江生物、艾德生物几家公司的业绩趋势来看,临床个体化用 药分子诊断市场目前规模尚小,但发展趋势向好,业绩增速高。 图表 33 部分个体化用药公司营业收入趋势 图表 34 部分个体化用药公司净利润趋势 资料来源:WIND,华创证券 资料来源:WIND,华创证券 (五)代表未来方向的高通量测序市场 1.二代测序仍是高通量测序领域应用的主流技术 荧光定量 PCR、FISH 等技术适用于已知位点的基因突变检测,如果需要进行未知的突变筛查则需要基因测序技术。 一代测序的主要特点是测序读长长,准确性高,但也有测序成本昂贵、通量低的缺点。 经过不断的研发,以 Roche454、illumina 的 Solexa、Hiseq,ABI 的 Solid 技术为代表的二代测序技术应运而生。 二代测序技术在保持高准确性的同时实现了高通量测序,使得测序速度大幅提高、成本大大降低,促进了基因检测 的发展。但是二代测序也存在读长短,价格仍不具普及性的缺点。 针对这些问题,以 PacBio SMRT 为代表的单分子测序(三代测序)出现了。SMRT 技术可以实现单分子实时测序 反应,一天内生成结果,跨越几千个碱基长序列读取使得从头测序成为可能,实现跨越重复区域简化序列组装,而 且不需要 DNA 扩增,减少系统性偏差。但至今研究人员仍对其保持慎重,主要是由于在其边合成边测序的过程中容 易引入插入/缺失错误,目前错误率为 15%,尚未开展大规模应用。因此,二代测序仍是高通量测序领域应用的主流 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 31 行业深度研究报告 技术。 图表 35 三代测序技术比较 代表测序平台 Sanger 一代测序 ABI 3730 DNA Analyzer Solexa 二代测序 Illumine Genome Hiseq2000 方法/酶 Sanger 法 DNA 聚合酶 SBS DNA 聚合酶 测序长度 优点 高读长,准确度一次性达 600-1000bp 标率高,能很好处理重复 序列和多聚序列 2*150bp 很高测序通量 高平均读长,比第一代的 三代测序 SMRT SBS DNA 聚合酶 测序时间降低;不需要扩 1000-3000bp 增;最长单个读长接近 3000 碱基 局限性 通量低;样品制备成本高,使之难以做 大量的平行测序 仪器昂贵;用于数据删节和分析的费用 很高 并不能高效地将 DNA 聚合酶加到测序 阵列中;准确性一次性达标的机会低 (81%-83%);DNA 聚合酶在阵列中 降解;总体每个碱基测序成本高(仪器 昂贵) 资料来源:华创证券 2.高通量测序政策监管框架梳理 我们认为高通量测序作为新兴技术,是顺应临床需求的,但是其进入临床的道路却是相对漫长的。高通量测序技术 的监管政策从无到有,并不断完善,我们先对其政策监管框架和行业内公司的资质进行梳理,从而可以更好的判断 各细分领域的投资机会。 2014 年 1 月,CFDA 发文明确了二代测序产品在医疗器械行业的分类。之后一个月,CFDA 再次发文加强临床测序 产品和服务监管,叫停基因测序临床应用。同时,卫计委指出即将发放二代测序试点牌照,旨在规范市场,为未来 广泛应用探路。8 月,卫计委牵头中华医学会和妇幼保健司分别对肿瘤、心脑血管,以及遗传学、产筛等领域的试 点机构进行评估。12 月,卫计委再次发布《开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》,标志着行业春天 的到来。 2015 年开始,卫计委审批通过了 13 家植入前胚胎遗传学诊断(PGD)临床试点、108 家产前筛查与诊断临床试点, 也公布了第一批肿瘤诊断与治疗项目试点单位名单。肿瘤领域的试点单位名单并没有通过官方渠道公布,我们从部 分公司公告或其他信息平台获知华大基因、博奥生物、达安基因以及迪安诊断获得了该资质。同期,CFDA 也批准 了 NIPT 的相关产品证书。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 32 行业深度研究报告 图表 36 高通量测序政策监管框架梳理 资料来源:CFDA、卫计委、华创证券 当时,公司层面上,华大基因、博奥生物获得了全牌照,包括遗传学、NIPT、PGD、肿瘤的临床试点资质,以及 NIPT 诊断产品证书。达安基因、贝瑞和康、安诺优达、爱普益、迪安诊断等业内领先企业也获得了部分资质。 2016 年 10 月 27 日,卫计委发布了《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离 DNA 产前筛查 与诊断工作的通知》。其中指出此前发布的通知中涉及产前筛查与诊断专业试点机构的有关规定同时废止,并对开 展 NIPT 的机构、人员及设备试剂做出了新的要求。 我们认为 15 年初实施的试点牌照模式本身是一种过渡性质的监管。这次取消试点模式,意味着具备条件的医疗机构 均可以进行这项业务,这说明卫计委通过试点工作的开展,对 NIPT 的管理规范、技术要求、适用范围和临床意义 进行了足够全面的实践和验证,可以在全国大规模规范化的应用。同时也对 NIPT 的各个环节均有要求,说明虽然 准入门槛低了,但是对质量要求更高了,这既是一种放开,也是监管趋严的表现。 新政策对 NIPT 的采血、检测、报告等各环节进行分段监管,对医疗机构做出了三点要求: 1) 开展筛查与诊断的医疗机构要具有《母婴保健技术服务执业许可证》。(对出具报告的机构要求) 2) 开展筛查与诊断采血机构,需要是有资质的产前筛查与诊断机构。(对采血的机构要求) 3) 开展检测的机构要有 PCR 实验室资格,接受室间质量评价。(对提供检测服务的机构要求) 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 33 行业深度研究报告 由此,我们分析判断,医院和独立医学实验室,未来在 NIPT 领域的利益切割,可能是由独立实验室提供检测服务, 医院出具最终的筛查/诊断报告。当然实力足够的医院或独立实验室可以满足全部要求,提供整套服务。 图表 37 高通量测序临床应用试点及产品资质梳理 试点牌照 产品证书 华大基因 博奥生物 达安基因 NIPT(已取消试点) √ √ √ PGD √ √ 遗传学 √ √ 肿瘤 √ √ √ NIPT √ √ √ 贝瑞和康 安诺优达 迪安诊断 √ 爱普益 √ √ √ 资料来源:CFDA、卫计委、华创证券(贝瑞和康借壳天兴仪表,爱普益为乐普医疗子公司) 2015 年 7 月,发改委发布《关于实施新兴产业重大工程包的通知》,其中强调重点发展基因检测等新型医疗技术, 并在 3 年时间内建设 30 个基因检测技术应用示范中心,快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化。 图表 38 新型健康技术惠民工程解读 新型健康技术惠民工程(2015.7) 总体目标 建设 30 个基因检测技术应用示范中心 重点工程 时间 数量 启动第一批 10 个左右省市试点 2015 建设基因检测技术应用示范中 心 2016 2017 继续优选启动 10 个左右省市示 范中心建设 第三批推广示范中心 目标 具体 优先支持地方政府已确定相关政策措施和运行模式、建设条件具备的示范 以唐氏综合症,遗传性 中心建设。 耳聋为重点 推进基因检测技术在遗传性疾病、肿瘤、心脑血管疾病和感染性疾病等重 大疾病防治上的应用。 基因检测技术在遗传性 依托具有个体化医学检测等资质的基因检测技术应用示范中心,开发新的 疾病大规模筛查上的应 疾病基因检测技术,探索基因检测技术在个人基因组检测、基因身份证等 用 新领域的产业化应用。 推动自主研制基因检测 仪器、试剂的成果应用 引导基因检测仪器设备及试剂的骨干企业,通过上下游联动、协同推进具 有我国自主知识产权的基因检测仪器设备及试剂的产业化应用,提升我国 基因检测产业的竞争力。 有关要求 1、项目主管部门组织编制当地基因检测技术应用示范中心建设方案并于每年 8 月底前报送发改委,发改委将委托第三方机构对方案进行评估并择优 支持,建设方案获批后项目主管部门批复相关项目资金申请报告。 2、地方政府应对基因检测技术应用示范中心建设提供相应政策支持措施并出具相关证明文件。 3、项目建设单位应有自主创新技术和核心产品,以及卫生主管部门批复的相应个体化医学检测、高通量基因测序技术临床应用或开展有关服务的 临床资质等第三方医学检验机构。 资料来源:发改委,华创证券 2016 年 4 月开始,27 个省市陆续收到发改委的关于基因检测技术应用示范单位的回复通知,除了安徽和广西两省 通过官方渠道公布之外,其余 25 个省市获得示范单位的名单通过不同的信息渠道公布出来。这 25 省市总计共有 86 家医疗机构、独立医学实验室和企业获得示范单位资质。据不完全统计,共有医院 20 家,独立实验室和产品企业 66 家。独立实验室中,北京博奥生物旗下博奥医学检验所成为最大赢家,获得了 17 个地区示范单位。其次华大基 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 34 行业深度研究报告 因取得了 9 个地区的示范单位,新基因格、朝晓生物和百泰基因各有 2 个地区。达安基因,迪安诊断,金域检测, 美康生物,贝瑞和康等知名公司各有 1 个地区。 图表 39 基因检测技术应用示范中心承建单位不完全统计 申报单位 承建单位 数量 武汉华大医检、华大生物科技(武汉)有限公司、武汉康昕瑞基因健康科技有限公司、武汉友芝友医疗科技有限 公司、益基武汉生物科技有限公司、武汉百泰基因工程有限公司、武汉百泰医学检验所有限公司、武汉光谷精准 湖北省发改委 医学研究平台有限公司、武汉康圣达医学检验所有限公司、良培基因生物科技(武汉)有限公司、武汉菲沙基因 15 信息有限公司、武汉千麦医学检验所有限公司、武汉光谷联合医学检验所有限公司、武汉光谷百桥国际生物科技 有限公司、武汉金开瑞生物工程有限公司 山东博奥医学检验所、山东山大附属生殖医院、烟台毓璜顶医院、济宁医学院附属医院、济宁医学院、潍坊市第 山东省发改委 七人民医院、山东医科元多能干细胞生物工程有限公司、银丰生物工程集团有限公司、山东省药物研究院、山东 11 艾克韦医学检验所有限公司、济南朝晓生物科技有限公司 青岛市发改委 云南省发改委 四川省发改委 湖南省发改委 青岛博奥医学检验所、青岛市妇女儿童医院、中国科学院青岛生物能源与过程研究所单细胞中心 云南博奥医学检验所、昆明医科大学第一附属医院、云南华大医学检验所、云南第一人民医院、云南省肿瘤医院、 云南舜喜再生医学工程有限公司、昆明新基因格医学检验所 成都博奥独立医学实验室、成都新基因格检验所、成都华大检验所、成都贝瑞和康检验所、成都朝晓公司 中南大学湘雅医学检验所、湖南光琇高新生命科技有限公司、湖南圣湘生物科技有限公司、湖南圣维尔医学检验 所 3 7 5 4 江苏省发改委 南京华大医学检验所、苏州博奥医学检验所、淮安市妇幼保健院、无锡药明康德生物技术有限公司等 4 广东省发改委 广东博奥医学检验所、广州达安临床检验中心、广州金域医学检验中心、广州华大联合广州妇女儿童医疗中心 4 天津市发改委 天津华大医学检验所、天津诺禾医学检验所、中源协和基因科技有限公司等 3 上海市发改委 上海博奥颐和医学检验所、上海华大医学检验所、上海基康生物技术有限公司等 3 浙江省发改委 浙江博奥医学检验所、杭州迪安医学检验中心、杭州艾迪康医学检验中心等 3 宁波市发改委 宁波市临床病理诊断中心、上海人类基因组研究中心、宁波美康盛德医学检验所 3 深圳华大医学检验所、新疆博奥医学检验所、石河子大学医学院第一附属医院等 3 新疆博奥医学检验所、新疆医科大学第一附属医院 2 吉林省发改委 长春博奥医学检验所、吉林大学第一医院 2 福建省发改委 福建博奥医学检验所、福建省临床检验中心 2 河南省发改委 郑州博奥医学检验所、河南省人民医院等 2 贵州省发改委 贵州博奥医学检验所、贵州医科大学 2 北京市发改委 北京博奥医学检验所、安诺优达基因科技(北京)有限公司 2 山西省发改委 山西国信凯尔医学检验所 1 甘肃省发改委 兰州博奥医学检验所 1 内蒙古博奥医学检验所 1 宁夏医科大学总医院 1 佰美医学检验所 1 深圳华大医学检验所等 1 新疆生产建设兵团发 改委 新疆维吾尔自治区发 改委 内蒙古自治区发改委 宁夏回族自治区发改 委 陕西 深圳市发改委 安徽省 NA 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 35 行业深度研究报告 广西壮族自治区 NA 资料来源:各地发改委官网,公司披露,微信公众号,华创证券 图表 40 部分独立医学实验室获得承建单位的情况 部分独立医学实验室 数量 省份 背景 博奥医学检验所 17 华大医学检验所 9 新基因格医学检验所 2 云南,四川 朝晓生物科技公司 2 山东,四川 百泰基因 2 湖北 达安基因 1 广东 迪安诊断 1 浙江 金域检测 1 广东 美康生物 1 浙江宁波 中源协和 1 天津 康圣环球 1 湖北 武汉友芝友 1 湖北 艾迪康 1 浙江 贝瑞和康 1 四川 安诺优达 1 北京 诺禾致源 1 天津 药明康德 1 江苏 湘雅医学检验所 1 湖南 中南大学,周宏灏院士 圣湘生物(圣维尔医学检验所) 1 湖南 戴立忠 光琇高新 1 湖南 中南大学,卢光琇(辅助生殖) 清华大学,程京院士 2015 年朗玛信息与其合作 国内最大血液病特检中心 资料来源:华创证券 通过政策梳理我们可以看出,高通量测序的监管主要由三部门负责,卫计委负责评估应用试点单位,CFDA 负责对 使用的相关产品颁发证书,发改委主要负责对基因测序技术应用示范中心的承建单位的批复。从资质的优先级来看, 一个机构首先需要具有第三方独立医学实验室资质,同时具备个体化医学检测试点和高通量测序试点牌照才能作为 示范中心的承建单位。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 36 行业深度研究报告 图表 41 高通量测序监管框架概要 高通量测序 图表 42 示范中心承建单位资质优先级别较高 卫计委 临床应用资质 CFDA 产品证书 发改委 示范中心 资料来源:华创证券 资料来源:华创证券 3.下一个“NIPT”——PGD/PGS 高通量测序应用领域众多,对接临床最密切主要有三个方向:产前筛查 NIPT、辅助生殖领域 PGD/PGS、以及肿瘤 领域。 基于高通量测序的 NIPT 项目全球开展以来,已有数万例临床验证此方法的可靠性和稳定性,近百万孕妇已选择了 这种检测技术。为什么高通量测序最先成功应用于 NIPT 呢?因为 NIPT 壁垒足够高,高到其他技术不易实现,但是 又足够简单,得到相应的检测结果就能加以应用。基于这个思路,NIPT 之后下一个基于高通量测序的成熟商业化项 目是什么呢? 我们认为一个是辅助生殖领域(PGD/PGS),另一个是肿瘤领域。NIPT、PGD/PGS 的检测对象是胎儿,诊断确认 基因存在问题后可以终止妊娠或是不进行胚胎移植,处理方式相对直接、简单。从现阶段看,PGD/PGS 临床应用 相对成熟,存在较大刚需市场,正处于爆发前期。不可否认肿瘤市场非常大,但是通过易感基因检测出癌症的相对 发生概率后,处理方式还尚不明确,可能距离实现成熟的商业化还有一定的时间。 图表 43 高通量测序下游应用三大领域 资料来源:华创证券 辅助生殖领域——PGD/PGS PGD/PGS(Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening)胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术,主要用于第三代试 管婴儿技术。简单来说,在试管婴儿助孕过程中,首先取早期胚胎的遗传物质进行分析,判断胚胎是否存在异常, 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 37 行业深度研究报告 筛选出健康的胚胎进行移植,帮助选择健康胚胎生育健康后代。 研究发现,通过超排卵、体外受精等人工方式获得的胚胎有 40%-60%存在染色体异常,且孕妇年龄越大风险越高, 染色体异常是导致妊娠失败和自然流产的重要原因。 有临床试验数据显示,PGS 可将接受辅助生殖治疗的反复流产人群的流产率从 33.5%降低至 6.9%,同时将临床妊 娠率从依赖形态学的 45.8%提高至 70.9%,还可以显著改善试管婴儿(IVF)的各项指标。 图表 44 形态学与 PGS 筛选的胚胎移植后多项指标对比 移植率 临床妊娠率 持续妊娠率 多胎妊娠率 流产率 IVF(-PGS) 19.15% 43.91-45.8% 32.49-41.7% 34.38% 26.01-33.5% IVF(+PGS) 45-52.63% 55-70.9% 61.54-92% 8.33% 6.9-11.11% 资料来源:贝瑞和康,华创证券 PGD:胚胎植入前遗传学诊断,检测每个胚胎是否携带有基因缺陷或变异的特定基因,主要应用于有明确的遗传性 指征,比如家族性单基因遗传病家庭,以及双方携带遗传致病位点的夫妇,这类人群属于刚需市场。根据 2012 年 卫生部统计,我国新生儿缺陷率在 5.6%。比较常见的单基因遗传病包括遗传性耳聋、地中海贫血、杜氏肌营养不良 等,这类疾病一般终身相伴,无法根本治愈,而且往往遗传给下一代,没有有效的治疗手段。通过 PGD 可以从根源 上杜绝遗传病及其致病基因的世代传递。目前单基因遗传病有大概 7000 多种,累计发病率为万分之一,单基因遗 传病携带者合计 10-15 万人,属于刚需市场。 然而目前每年接受 PGD 的夫妇尚不足 500 对,主要原因包括一技术不成熟,PGD 在国内刚刚起步,流程还很复杂, 而且不是 100%准确;二是价格还比较昂贵,而患有遗传病的家庭通常较为贫困;三是具备资质的医院少,目前不 到 20 家,推广普及力度不足。 PGS:胚胎移植前遗传学筛查,检测胚胎内染色体数量是否正常,主要应用于无明确的遗传性指征,针对预后较差 的病人,比如高龄产妇(大于 36 岁)、反复自然流产的夫妇、多次试管婴儿失败的夫妇。目前我国试管婴儿每年治 疗周期(即进行胚胎移植次数)约为 70 万,这类人群属于非刚需市场,但市场较大。现在我国每年约有 1500-2500 人次使用 PGS,渗透率不到千分之三,未来市场增长空间很大。目前的限制因素主要包括医院资质有限,不到 20 家,同时第三方检测机构开展 PGS 检测的资质确认不明朗、仪器试剂使用监管不明确;此外,如果要推广 PGS 普 查规模,检测成本仍需进一步降低。 市场空间测算:假设每位进行试管婴儿的女性平均取得 6-8 个受精胚胎,每个检测费用在 3000 元左右,据此推算 PGD 的潜在市场空间约为 18-36 亿元,PGS 的潜在市场空间为 126-168 亿元,合计在 100-200 亿元。 图表 45 PGD/PGS 市场空间、现状及制约因素梳理 PGD PGS 释义 胚胎植入前遗传学诊断 胚胎植入前遗传学筛查 主要市场 有明确遗传性指征,家族性单基因遗传病家庭 需求属性 刚需 非刚需 潜在使用人群 单基因遗传病携带者 10-15 万人 试管婴儿治疗周期 70 万 每周期胚胎数量 6-8 个 每个胚胎检测费用 3000 元左右 潜在市场空间 18-36 元 126-168 亿元 目前实际规模 每年仅不到 500 对夫妇接受 PGD,即 1200 万元左右 每年约 1500-2500 人次使用 PGS,即 6000 万元左右 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 高龄妇女(大于 36 岁),反复自然流产妇女,多次进行 胚胎植入失败的妇女 38 行业深度研究报告 PGD 我国 PGD 刚刚起步,技术不成熟,流程复杂,并非 受制约因素 100%准确,价格昂贵,而患有遗传病的家庭通常较为 贫困; 具有 PGD 资质相关医院不到 20 家,推广普及不足 PGS 具有 PGS 资质相关医院不到 20 家,同时第三方检测机构 开展 PGS 检测的资质确认不明朗、仪器试剂使用监管不 明确;推广 PGS 普查规模,成本仍需进一步降低 资料来源:华创证券 虽然 PGD/PGS 在辅助生殖领域可以帮助优选胚胎,生育健康后代,但是这种技术是通过对胚胎进行侵入性操作获 得最终诊断的,比如在卵裂球期(8 细胞期)取出一个细胞进行检测,从第一例 PGD 到现在也不过 20-30 年的时间, 未来需要对子代长期大样本的随访才能确定是否会受到影响。此外,PGD/PGS 的过程中,筛选出的胚胎如何弃留 也存在很多争议。 早期的 PGD/PGS 检测技术包括 PCR 和 FISH,后来产生了微阵列-比较基因组杂交(arrayCGH)和微阵列-单核苷 酸多态(arraySNP)两种技术。他们都是基于基因芯片平台的染色体 DNA 拷贝数变化分析技术,通常是采用荧光 染料分别标记检测样本和正常样本,再和微阵列芯片进行杂交,快速检测待检样本相对于正常样本的 DNA 拷贝数变 化。与 FISH 相比,基于基因芯片技术可以检测所有染色体数目以及每条染色体各个位点遗传物质是否改变。但是 这两种技术在使用过程需要对照 DNA,并根据荧光强度进行样本分析,准确性相对有限。 近几年,高通量测序的发展使得越来越多的研究使用二代测序技术进行 PGD/PGS 单细胞活检分析。PGS/PGD 分 析的样本是从胚胎卵裂期取出的单个细胞,或从胚胎囊胚滋养层取出几个细胞,样本 DNA 数量非常少,只有 10pg 左右,需要扩增后才能准确测序。因此高通量测序 PGS/PGD 的技术壁垒主要集中在全基因组扩增,并且必须保证 尽可能减少技术误差,才能开展后续的测序及其他研究。目前主要的全基因组扩增技术包括 MDA(多重置换扩增) 和 MALBAC(基于多次退火和成环的扩增循环)。MDA 于 2005 年出现,是目前单细胞 DNA 扩增最常用的技术和 策略。单细胞基因组测序工作中最大的困难就是某些 DNA 片段的扩增效率远远高于另一些 DNA 片段,最后导致扩 增差异较大,有些基因突变不能被检测出来。MALBAC 技术是 2012 年哈佛大学谢晓亮院士发明的,这种技术需要 先进行 5 轮 MDA 预扩增,接着使新获得的扩增产物形成闭合的环状分子,这些环状分子不能进一步扩增,所以整 个扩增过程变成线性扩增,最后再进行常规 PCR 指数扩增,由于此时采用的模板均一性很高,就不易造成较大的差 异了。 PGS/PGD 在国内的应用处于发展初期,第三方检测资质政策尚不明朗,除了已在生育生殖领域中深耕的高通量测 序龙头贝瑞和康、华大基因、博奥生物以外,值得我们注意的还有亿康基因。亿康基因背靠谢晓亮院士,拥有 MALBAC 专利技术全球独家授权,业务覆盖 32 个省市直辖市,并开拓了美国、东南亚及海外重点区域市场。今年 3 月,全球 首例接受 NICS(无创胚胎染色体筛查)的试管婴儿出生,NICS 是亿康基因携手无锡市妇幼保健院生殖中心及南京 军区总院生殖中心共同开发的项目,与传统从胚胎中取出细胞不同,NICS 是收集胚胎培养液中的微量游离 DNA 进 行检测,在对胚胎的操作部分进行了极大的的创新,并对后面检测的扩增、测序方案做出了大量的优化工作。NICS 技术真正的实现了无创,一是极大的降低了对子代的远期影响,二是技术难度大大降低,不再需要采取胚胎细胞, 有利于在普通的生殖中心普及推广,未来前景无限。 4.肿瘤的液态活检 肿瘤诊疗领域将是未来高通量测序技术的一个主要应用市场。人们希望借助高通量测序技术检测血液中含有的 CTC (循环肿瘤细胞)或 ctDNA(循环肿瘤 DNA)实现对肿瘤的早期诊断、辅助治疗、预后判断。 首先,液态活检的优势。临床最看重的是基于液态活检技术,病人免去了组织活检和穿刺带来的痛苦和临床风险。 比如通过外周血就可以检测特定基因靶点,制定靶向药物的用药方案。 其次,CTC 和 ctDNA 谁更具投资价值。我们认为在肿瘤不同的诊疗阶段,这两个技术各有优势,从目前的情况来看, 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 39 行业深度研究报告 ctDNA 更多地用于肿瘤治疗阶段,CTC 更多地用于肿瘤术后治疗的预后环节。 目前国内 CFDA 没有颁发任何真正意义的液态活检医疗器械注册证书,虽然开通 LDT 模式,但是对于基因测序这种 项目估计监管层的思路还是会以特殊服务项目谨慎处之。我们判断 2017 年国内出现首个液态活检医疗器械注册证 书的可能性很大。 循环肿瘤细胞检测——CTC CTC 是指来自外周血的完整肿瘤细胞,通常是从实体肿瘤上脱落,释放到外周血循环系统中的。CTC 数量稀少,每 毫升血液里面 CTC 仅为个位数,而白细胞、红细胞的含量则在千万级别以上,因此 CTC 检测实际上包含细胞富集 和检测两个重要技术环节。 可以根据生化性质和物理性质将 CTC 进行富集,生化法是利用抗原抗体特异性结合来富集 CTC(阳性法),或是 去除血细胞留下肿瘤细胞(阴性法);而物理法则是根据 CTC 的密度、细胞大小、表面电荷等性质进行富集,比如 密度梯度离心、过滤法和微流控芯片。生化法操作相对复杂、成本高,但特异性高;物理法成本低廉,操作简单, 不依赖细胞表面抗原表达,富集效率高,但无法克服 CTC 在物理特性的异质性。我们认为,未来两种方法的结合是 CTC 富集技术的发展趋势。 图表 46 CTC 富集方法梳理 资料来源:华创证券 下一步,需要对富集所得到的细胞进一步鉴定,排除假阳性和假阴性的结果,确定 CTC 的数量,检测技术包括实时 荧光 PCR、免疫荧光染色、FISH 等已被临床广为应用的技术, 主要用于癌症治疗后的病情监测和预后判断。 杨森诊断(强生子公司)的 CellSearch 系统是目前 FDA 批准唯一的 CTC 检测仪器,2012 年在我国批准上市,用 于转移性乳腺癌的预后评估。CellSearch 是一个半自动化系统,利用结合了 EpCAM(上皮细胞抗原)的免疫磁珠 捕获、染色,在荧光显微镜下对 DAPI+/CK+/CD45-的细胞进行计数,从而确定上皮来源的 CTC 数量。相关研究论 文显示,将 CellSearch 系统用于转移性乳腺癌的预后评估,7.5ml 血液中含有 5 个以下 CTC 预后较好。 2013 年,CellSearch 系统在国内开始销售,到 2015 年底累计销售上百台,单价约 400 万元。有报道称,CellSearch 系统引进医院后的实际检测量不尽如人意,北京的六七家医院平均年检测量仅为一两百单。主要的问题在于该系统 所能检测到的 CTC 特征局限于数量、上皮细胞抗原表达阳性等,只能据此推断出这种细胞可能是恶性肿瘤细胞,而 不能进一步确诊为何种肿瘤细胞。现在技术发展很快,无论是科研还是临床,用户都希望可以分离得到 CTC 活细胞, 进行基因测序、蛋白表达等后续检测,完善单细胞水平上肿瘤类型的区别性诊断。由于该系统无法提供扩展方案, 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 40 行业深度研究报告 检测意义有限,未来竞争力可能很小。此外,该项目单次检测费用约 5000 元一次,而且需要进行动态检测,多次 检测结果对比来评价预后,一位患者至少要检测 3-4 次,检测费用高昂。 图表 47 CTC 检测技术梳理 检测方法 实时荧光 PCR 具体方法 利用 RNA 探针检测 CTC 内部 mRNA 水平 借助免疫荧光染色,对 CTC 表达的 免疫荧光染色 IF 角蛋白 CK 或其他肿瘤标志物进行 识别 荧光原位杂交 FISH 单细胞测序技术 检测 CTC 内染色体数目是否异常 优势 检测灵敏度很高 不足 RNA 易降解、易被污染呈现假阳 性;无法观察细胞形态 细胞形态可见、检测灵敏度高、检测 细胞形态多样,抗原表达异质性, 速度快 存在主观差异性 检测灵敏度高,特异性好,稳定性高, 较短的探针杂交效率低;易受到淋 成熟的临床应用 巴细胞扥该因素干扰 对单个 CTC 的全基因组进行高通量 灵敏度高,特异性好,信息全面,适 单细胞分离、扩增技术刚刚起步, 测序 用于早期筛查 尚不成熟 资料来源:华创证券 肿瘤细胞具有高度异质性,也就是说 CTC 中存在多种分型,有的具有高度突变能力,有的则有很强的转移能力,如 果能够对单个细胞进行全基因组测序,这其中的信息将对临床工作非常有帮助。2013 年,基于哈佛大学谢晓亮院士 的 MALBAC 技术成功实现了对来自癌症病人外周血单个 CTC 的全基因组扩增和深度测序,研究发现在某一类肺癌 患者的所有 CTC 中存在着一种特定的基因拷贝数变异(CNV)模式,而不同癌种 CTC 细胞的 CNV 模式不同,这 为癌症的早期诊断提供了全新的契机,也标志着基于高通量测序技术的 CTC 基因组测序时代的到来。 循环肿瘤 DNA 检测——ctDNA ctDNA 是指来自外周血中的肿瘤 DNA 片段,通常是肿瘤细胞坏死或凋亡导致破裂后,释放到外周血中的。这些 DNA 片段携带肿瘤基因组特征,包括基因突变、拷贝数异常、甲基化等。 理论上,每个细胞含有 6-7pg 的 DNA,每毫升外周血中能够提取 10ng 游离 DNA,相当于来自 2000-3000 个凋亡 细胞所含有的 DNA。但是游离 DNA 中 99%以上都是来自正常细胞凋亡后的释放的 DNA,ctDNA 所占不到 1%,而 且不同肿瘤在不同分期下 ctDNA 含量差别很大,有的低至万分之一,检测难度很大。 在检测手段上,ctDNA 检测技术中使用最广泛的是 dPCR 和 ARMS-PCR。这两种技术操作简单,成本较低,但是 其检测灵敏度仅为 0.1%-1%,只能针对低频突变做单个或几个位点的检测,通量低。高通量测序可以弥补这些缺点, 实现多基因多突变的一次性采集,使得 0.01%-0.1%的突变检测变成可能。 从分析内容上,可以对 ctDNA 进行定性和定量分析,定性分析是指检测基因突变、缺失、插入、融合、重排、拷贝 数变异、甲基化等;定量分析是指计算 ctDNA 在血液中的含量,并监控其变化。这两种分析方式都可以反映病人体 内肿瘤的存在、程度和变化趋势。 根据目前的临床研究结果,ctDNA 对于早期癌症(原位癌和 I 期)的检测准确度普遍仅在 40%-60%。这里的准确度 是指病人的 ctDNA 检测结果和肿瘤组织活检金标准的比率。相比之下,发展到 IV 期的晚期肿瘤的 ctDNA 检测准确 度非常高,基本在 80%以上,在膀胱癌和胃癌上甚至可以达到 100%。可以看出,ctDNA 的检出率是高度依赖于肿 瘤发展阶段、肿瘤类型和检测手段三个重要因素的。因此,通过 ctDNA 进行肿瘤的早期筛查目前依然存在一定的困 难。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 41 行业深度研究报告 图表 48 ctDNA 在不同癌症不同分期检测灵敏度临床研究结果 资料来源:Clinical Cancer Research,华创证券 2015 年全球第一个基于 ctDNA 的伴随诊断获得欧盟认可,批准阿斯利康的小分子靶向药易瑞沙(吉非替尼)标签 II 型变化更新,更新后将使医生能够采用 ctDNA 检测方法评估 EGFR 突变状态。这是基于 2014 年吉非替尼在美国 做的 IV 期临床试验,试验结果肯定了对于难以获得肿瘤组织的晚期非小细胞肺癌患者,可以通过检测 ctDNA,鉴别 出最可能从吉非替尼治疗中收益的非小细胞肺癌患者群体。该检测方法使用的是 ARMS-PCR,敏感性为 65.7%。 2016 年 6 月,罗氏的 cobas EGRF Mutation Test v2 试剂盒获得 FDA 批准,作为小分子靶向药特罗凯(厄洛替尼) 的伴随诊断。这是 FDA 批准的首个基于 ctDNA 的伴随诊断基因检测试剂盒,应用 RT-PCR 帮助鉴别哪些患者将从 厄洛替尼治疗中获益。 目前国内还没有基于 ctDNA 的基因检测试剂盒获批。在肿瘤领域也还没有高通量测序仪和高通量检测试剂盒获批, 试点单位只能以 LDTs 的形式开展检测服务。高通量测序的优势在于几十上百个靶点同时检测,然而多靶点 panel 的检测试剂盒可能会由于位点突变率较低,临床试验难以进行导致获批概率较低,因此未来这类检测仍以 LDTs 的 形式在临床检验试验中使用,无法形成销售,但却可能成为各个实验室的核心竞争力。基于已知少量靶点的检测试 剂盒获得 CFDA 批准的可能性较大, 但平摊到单个基因靶点上其检测成本不一定具有优势,市场推广时可能会受阻。 因此,我们认为基因检测公司在攻坚仪器、试剂申报的同时,更应该注重医院渠道的布局。医院样本量有限,优先 布局的势必占据更多优势。 六、 POCT 即时检测 (一)POCT 符合国家分级诊疗趋势,行业保持高速增长 按照检测环境及条件划分,IVD 行业还可分为专业实验室诊断和床边即时检测(Pointing of Care,POCT)。专业 实验室诊断通常是医生诊断疾病的重要依据,而 POCT 是指在病人旁边进行的快速诊断,与专业实验室诊断相比, POCT 仅保留了最核心的“样本收集—样本分析—质量控制—得出报告”的步骤,也不需要专业临床实验员操作, 从而可以提供快捷、方便的检测方式。实验室诊断的精确性和 POCT 即时诊断的即时性、便捷性在 IVD 行业中相辅 相成、互为补充。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 42 行业深度研究报告 POCT 的基本原理是把传统方法中的相关液体试剂浸润于滤纸或各种微孔膜中,并将其整合并形成干燥的诊断试剂 条或试剂卡;同时将传统分析仪器微型化,操作方法简单化,使之成为便携式设备。因此,POCT 产品可广泛应用 于临床检验、慢病检测、应急反恐、灾害医学救援、传染病检测、检验检疫、毒品检验等公共卫生领域。从应用市 场来看,可以分为医院急诊、分科门诊、重症病房、检验科、基层医疗机构等专业市场,以及用于个人自检和健康 管理的家用市场。 图表 49 POCT 产品应用广泛 应用环境 应用领域 主要用途 急诊化验室 及时提供抢救患者的检验信息 重症病房 与生理检测器相连提供即时实验室数据 分科门诊 炎症分型、心梗心衰、血糖、传染病等检测 检验科 肝炎、流感、C-反应蛋白检测等 基层医疗机构 卫生院、社区门诊、医生诊所等 尿液分析、干式生化检测、肝炎检测等 家庭 个人自检 血压、血糖、排卵、妊娠等检测 疫情控制 重大疫情 常见传染病、重大疫情的检测与控制 突发事件 救护车、灾难救援 血气电解质、快速凝血、心脏标志物等检测 其他 监督执法 禁毒、酒驾、食品检测等 医院 资料来源:基蛋生物招股说明书,华创证券 从全球范围内看,POCT 市场在过去 5 年中快速发展,2013 年市场规模已达到 160 亿美元,预计到 2018 年年复合 增长率将继续保持 8%的增速,达到 240 亿美元的市场规模。POCT 的发展与人民医疗条件、健康意识和生活水平 有很大关系,美国、欧洲等发达国家和地区占比较大,合计超过 77%,是全球主要的 POCT 消费区。而中国、巴西 等新兴市场近年来 POCT 消费水平也在迅速增长,预计将成为市场增长的主要驱动力。 图表 50 全球 POCT 市场地域分布 图表 51 中国 POCT 市场规模(亿美元) 资料来源 : 《 Global Point-of-Care Diagnostics Market Outlook 资料来源: 《Global Point-of-Care Diagnostics Market Outlook 2018》,华创证券 2018》,华创证券 2015 年我国发布《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》,指出到 2020 年,基层首诊、双向转诊、急慢分治、 上下联动的分级诊疗模式逐步形成,基本建立符合国情的分级诊疗制度。基层首诊作为分级诊疗的基础,鼓励常见 病、多发病患者先到基层医疗卫生机构就诊,到 2017 年,基层医疗卫生机构诊疗量占总诊疗量比例不低于 65%, 基层医疗卫生机构建设达标率不低于 95%。 POCT 产品分为定性和定量两类,定性产品仅需试纸条/试剂卡检测,定量产品配套的检测仪器也相对价格较低,适 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 43 行业深度研究报告 合于基层医疗卫生机构使用,在满足必要检验服务的同时大幅降低设备的投入,符合国家分级诊疗政策的要求。中 国 POCT 市场起步较晚,处于发展初期,医院等终端渗透率低,专业市场主要被外资品牌垄断。通过不断的自主研 发和技术创新,国内也涌现出一批具有核心竞争力的国内企业,比如万孚生物、基蛋生物、明德生物等。根据 Rncos 数据显示,2013 年我国 POCT 市场规模为 4.8 亿美元,预计随着医改不断推进,未来几年还将保持 20%的年复合 增长率,同时随着进口替代进程的加快,国内企业或将享受高于行业的快速发展。 (二)心脏标志物、传染病 POCT 产品处于快速成长期 POCT 产品的应用领域非常广泛,从检测项目来分,包括血糖检测、血气/电解质检测、心脏标志物检测、感染因子 检测、优生优育检测、传染病检测、药物滥用检测以及肿瘤标志物检测等。其中血糖相关的产品需求巨大,是 POCT 领域的主要市场,但由于技术和商业推广都比较成熟,OTC 端竞争非常激烈,专业市场中也以强生、罗氏、雅培、 拜耳等外资品牌为主。优生优育检测主要集中在 OTC 端的定性产品,市场空间大,但增速较低,竞争激烈。药物滥 用检测主要应用于公安机关缉毒侦查和征兵体检等领域,市场有待进一步开发;肿瘤标志物检测由于对即时性要求 不高,目前在 POCT 领域的应用也相对较少。业内认为,心脏标志物、传染病 POCT 产品正处于快速成长期,需求 增速较快,未来发展空间大。 图表 52 POCT 检测项目发展趋势 资料来源:中国产业竞争情报网,华创证券 心血管检验是整个心血管领域的瓶颈学科,只有在尽可能短的时间内正确诊断疾病,才能及时有效的将先进的治疗 手段用于患者。研究认为心肌损伤检测应该在 45 分钟或更短的时间内回报结果,急性心肌梗死(AMI)发病急,严 重影响患者生命安全,POCT 产品反馈时间短、时效性强可以使患者得到及时的诊断和治疗。心脏标志物正常情况 下主要或仅存在于心脏中,但在异常情况下由心脏大量释放到血液中,由此在血液中检测到的心脏标志物可以敏感、 特异的反映心肌损伤及其严重程度。特异性血清早期标志物包括肌钙蛋白 I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、 肌红蛋白(Myo)、脑钠肽(BNP)等,多指标的联合诊断可以大大减少心衰心梗的漏诊和误诊。心脏标志物检测 是全球 POCT 增速最快的领域,国内大医院市场被进口产品占据,国内企业在中小医院市场占有率较高,国内企业 主要包括基蛋生物、深圳瑞莱、上海奥普、万孚生物、北京熱景等。 传染病相关 POCT 产品主要用于医院中手术前传染病四项检测(乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病毒)以及内镜检查前的 肝炎筛选,也可使不具备细菌培养条件的基层医院、民营诊所、社区保健所等进行微生物的快速检测。同时在重大 疫情爆发时,POCT 产品在传染病的基层快速筛查和诊断方面也是应用重点。传染病相关领域新检测项目不断被发 掘,国内市场主要集中在基层医疗机构和疾控机构,国内主要参与者包括杭州艾博、北京蓝十字、北京万泰、厦门 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 44 行业深度研究报告 英科新创、万孚生物、安图生物等。 图表 53 POCT 细分领域检测指标及市场情况梳理 细分领域 血糖 检测指标 血糖浓度 糖 检测意义 主流技术 糖 化 血 红 HbA1c 浓度 蛋白 市场规模及竞争格局 全球 国内 市场巨大,需求稳定;专业市 100 亿美元, 35 亿元,外资品牌占比 实时检测血 电化学酶 场以国际厂商为主;OTC 端竞 强生、罗氏、 约 70%;国内企业包括 糖水平 法 争激烈,是最成熟的家用 雅培、拜耳占 三诺生物、怡成、艾康、 POCT 项目 据 80%市场 鱼跃医疗、九安医疗等等 尿 病 市场情况 反映 3 个月的 离子交换 血糖整体水 -高效液 平 相色谱 Bio-rad 、 市场潜力大,临床认可度高, Primus 、 但普及率低 Axis-shield 4.5 亿元;国内企业包括 上海惠中、江苏奥迪康等 等 评价病人呼 吸、酸碱平衡 血气 血 液 中 pH 、 状态,临床抢 pO2、pCO2 救和监护病 危 人的重要指 重 标 因 反映病人体 子 内急性和潜 电 解 质 Radiometer、 IL、雅培、罗 氏、西门子 电流法、 市场较大,需求稳定,用于急 电位法、 诊抢救,对仪器可靠性、检测 电阻法 准确度要求高,进口设备主导 海惠中、南京普朗 10 亿元;国内企业包括 在的酸碱平 Na+、K+、Ca2+ 梅州康立、理邦仪器、上 30 亿美元 衡和气体交 上海迅达、江苏奥迪康、 深圳锦瑞、深圳希莱恒 换的内环境 变化 心 肌钙蛋白 I、B 全球 POCT 增速最快的领域, 血 心 脏 型钠尿肽前体、 较 早 发 现 心 免 疫 层 国内大医院市场被进口占据, 管 标 志 肌红蛋白、肌酸 梗、心衰等心 析、胶体 国内企业在中小医院市场占有 疾 物 激酶同工酶、 脏隐患 金 率较高,小企业众多,产品可 病 区分细菌、病 感 染 炎 症 C-反应蛋白、降 因 分型 钙素原等 子 毒引发的不 人绒毛膜促性 生 腺激素、促黄体 同类型炎症, 光、免疫 避免抗生素 荧光 妊娠 激素、促卵泡激 妊娠检测和 免 疫 层 人口优生优 析、胶体 育早期检测 金 育 素 传 艾滋病、梅毒、 常 见 及 重 大 染 病 化 学 发 传 染 病 肝炎、疟疾、流 传染病的基 感等病毒 层筛查 罗氏、Alere、 MagnaBioSc ience 等 Boditech 、 CRP 国内竞争厂家众多、PCT Axis-shield、 未来潜力大 Orion 罗氏、 梅里埃 滥用 优 优 靠性有待提高 D-二聚体 20 亿美元; 市场空间大,以定性产品为主, 竞争激烈 全球市场集中在不发达国家; 国内主要集中在基层医疗机构 和 CDC 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 圳瑞莱、上海奥普、万孚 生物、北京熱景等 8 亿元;深圳国赛、河北 禾柏、上海奥普、万孚生 物 4 亿美元左右 市场巨大,新项目不断发掘, 胶体金法 10 亿元;南京基蛋、深 5-6 亿元;杭州艾博、北 10 亿美元 京蓝十字、北京万泰、厦 门英科新创、万孚生物、 郑州安图等 45 行业深度研究报告 肿瘤普查、诊 肿 瘤 肿 瘤 甲胚蛋白、癌胚 断、评价疗 标 志 抗原、前列腺特 效、判断预 物 异性抗原等 后、高危人群 对现场即时检测要求相对不 相对较少 高,POCT 市场相对有限 随访 资料来源:华创证券 (三)POCT 主要技术手段梳理 随着新科技引入检验医学,化学、免疫、电极、生物传感器、光电分析等技术不断进入 POCT 领域的应用。目前在 POCT 中应用最广泛的技术包括干化学法、免疫胶体金、免疫荧光、生物传感器等技术。 图表 54 POCT 主要技术 技术名称 干化学技术 胶体金技术 免疫荧光技术 生物传感器技术 原理简述 定性/定量 将多种反应试剂干燥、固定在纸片上(单层/多层),当加上检验样本后产生 肉眼观察:定性 颜色反应。 仪器检测:半定量/定量 用胶体金标记抗体,用于检测蛋白质和多肽类抗原。胶体金具有高电子密度 的特性,当与抗原结合后,大量聚集,肉眼显酒红色。 检测板多用层析法,分析物在移动过程中形成免疫复合物,通过检测区域、 质控区域的荧光信号值获得定标曲线并计算样本中的浓度。 利用离子选择电极、底物特异性电极、电导传感器等特定的生物监测器进行 分析。 定性、半定量 定量 定量 资料来源:华创证券 (四)国内主要参与者 国内 POCT 领域目前竞争比较激烈,生产厂家众多,比较有代表性的包括南京基蛋、广州万孚、深圳瑞莱、武汉明 德等。深圳瑞莱是美国 ReLIA 公司在国内的独资企业,2001 年成立,现有 ReLIA 多功能免疫检测仪和 Mini 多功能 免疫检测仪两款设备,配套试剂包括心脏标志物系列、感染类系列和急性肾损伤系列。 目前万孚生物已上市,基蛋生物和明德生物披露了 IPO 招股说明书,我们对这三家国内代表性的 POCT 公司进行了 梳理,将其产品线、检测平台、经营情况进行对比,以探求我国 POCT 生产企业的发展情况。 1.公司简介 广州万孚生物成立于 1992 年,于 2015 年 6 月登陆创业板。公司专注于 POCT 领域相关产品的研发、生产和销售, 构建了较为完善的胶体金与乳胶标记层析、荧光标记定量检测、干式生化电化学定量检测三大技术平台,研发实力 雄厚。公司于 2011 年获批建设“自检型快速诊断国家地方联合工程实验室”,这标志着万孚生物在 POCT 领域已 处于国内领先水平。从产品应用该领域看,分为妊娠类、传染病类、慢性病类、毒品检测和其他五大类,公司已取 得了 50 项二类产品注册证书、33 项三类产品注册证书,同时获得了 FDA 认证 58 项、CE 认证 110 项、MDALL 认 证 3 项,产品广销 110 多个国家和地区。 南京基蛋生物成立于 2002 年,经过十多年的研发,突破了体外诊断行业全自动、高通量、多指标快速联合检测、 小型化、低成本等多个技术瓶颈,主要产品覆盖心血管疾病、肾损伤、传染病、肿瘤等领域,拥有自主产品 80 余项, 是国内 POCT 领域的主要供应商。基蛋生物在国内心脏标志物市场占有率处于领先地位、C 反应蛋白 POCT 检测试 剂市场占有率高达 4%。公司已于 2015 年 11 月进行了招股书预披露。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 46 行业深度研究报告 武汉明德生物成立于 2008 年,专注于 POCT 行业,目前拥有自主产品 36 项检测试剂及配套检测仪,检测项目覆盖 心脑血管疾病、感染疾病、肾病、糖尿病、健康体检和妇产科等多个领域。2016 年 3 月公司由做市转让变更为协议 转让,并已于 4 月进行了招股书预披露。 2.检测平台以定量为主,检测项目集中在心脏标志物和炎症标志物等领域 从检测平台来看,基蛋生物基本都是定量产品,万孚生物和明德生物则兼有定量和定性产品;从检测方法来看,基 蛋生物和万孚生物的定量产品胶体金法和荧光法均有采用,而明德生物则以胶体金法为主。万孚生物和基蛋生物在 检测速度和单次检测样本数量等指标上更具优势。 图表 55 POCT 公司定量检测平台对比 技术指标 检测平台 检测原理 检测性能 万孚生物 基蛋生物 明德生物 免疫荧光定量检测平台(2 款) 快速免疫分析仪(3 款) 免疫定量分析仪 免疫荧光分析仪(1 款) 荧光免疫分析仪(2 款) 胶体金法、荧光法 胶体金法、荧光法 胶体金法 100-200 test/h 150 test/h 100 test/h 同时间多项目检测,同时进样 12-40 个样 可同时检测 48 个样本,三种不同项目 同时完成 5 个相同或不同检测项 本 目 支持 LIS 链接、电脑连接、外置扫描仪连 兼容国内外 LIS、HIS 系统互联 可接入医院 LIS 和 HIS 系统 接 资料来源:公司官网,华创证券 从检测项目来看,三家公司的定量产品均主要覆盖心脏标志物、炎症标志物、肾脏标志物、妊娠类、糖尿病类、肿 瘤标志物等主要领域,产品重合度较高,仅在个别小项目上有所差异,竞争激烈。定性产品方面,万孚生物更具优 势,产品线非常丰富,包括流感检测、肝炎检测、性病检测、登革热检测、疟疾检测、轮状病毒、肺炎支原体、术 前四项、幽门螺旋杆菌检测等传染病系列检测,促黄体生成素、人绒毛膜促性腺激素等妊娠类检测,多种毒品检测 等产品。 图表 56 POCT 公司定量检测项目对比 类别 心脏标志物 炎症标志物 肾脏标志物 项目 万孚生物 基蛋生物 明德生物 肌钙蛋白 I √ √ √ N 端脑利钠肽前体 √ √ √ 肌酸激酶同工酶 √ √ 肌红蛋白 √ 心型脂肪酸结合蛋白 √ √ √ D-二聚体 √ √ √ S100-β蛋白 √ 脂蛋白相关磷脂酶 A2 √ 联合检测试剂盒 √ √ √ 降钙素原 √ √ √ C-反应蛋白 √ √ √ 联合检测试剂盒 √ √ √ β2-微球蛋白检测试剂盒 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 √ 47 行业深度研究报告 胱抑素 C √ √ √ 微量白蛋白 √ √ √ √ √ √ √ 中性粒细胞明胶酶相关脂 质运载蛋白 糖化血红蛋白 糖尿病 妊娠类 √ C肽 √ 胰岛素 √ 绒毛膜促性腺激素 √ √ 妊娠相关血浆蛋白 A √ 脂蛋白 a √ 前列腺特异性抗原 √ √ 胃蛋白酶原 肿瘤标志物及其他 √ 甲胚蛋白 √ √ √ 骨钙素 √ 铁蛋白 √ 免疫球蛋白 E √ 资料来源:公司官网,华创证券 3.POCT 公司盈利水平好,研发投入高 从公司经营情况来看,万孚生物经过 20 多年的发展,2015 收入体量已经超过 4 亿元,其中国内收入贡献约 2.4 亿 元,年复合增速为 44%;基蛋生物在 2013 年营收突破亿元大关,并在 2014 年迅速达到 2 亿元规模,年复合增速 为 69%;明德生物收入体量与前两家相比较小,但发展速度很快,2015 年收入达到 9000 万元以上,年复合增速高 达近 200%。 图表 57 3 家公司近年来收入发展趋势 图表 58 3 家公司近年来国内收入发展趋势 资料来源:WIND,华创证券 资料来源:WIND, 华创证券 从毛利率来看,专注于定量产品的基蛋生物高利率最高,稳定在 80%以上,明德生物的毛利率逐年提高至 80%左右, 万孚生物随着定量产品的不断扩增,毛利率也不断提高,达到 60%以上。从净利率来看,3 家公司净利率变化趋势 与毛利率相似,目前都处于 30%-40%之间。与 IVD 板块整体相比,POCT 行业的毛利率、净利率呈不断上升趋势, 目前已高于 IVD 行业整体 20 个百分点,显示出 POCT 行业高速扩增,盈利能力强的发展趋势。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 48 行业深度研究报告 图表 59 3 家公司毛利率与 IVD 板块比较 图表 60 3 家公司净利率与 IVD 板块比较 资料来源:WIND,华创证券 资料来源:WIND,华创证券 POCT 相对于化学发光、分子诊断等其他子行业技术壁垒较低,通常一个销售较好的检测项目,在 1-2 年内就能被 其他厂家模仿出来,因此产品重合度很高,竞争激烈。对于定量检测产品来说,产品线的丰富程度决定了终端客户 的选择偏好,因此新品研发是生产企业的生命线,可以看到 3 家公司的研发投入占比都保持在 10%的高水平。 从应收账款占比来看,POCT 企业应收账款比例较低,不到 10%。而 IVD 行业整体应收账款占比不断提升,目前已 达到 30%,与之相比,POCT 行业的营收质量更高。 图表 61 3 家公司研发投入比较 图表 62 3 家公司应收账款占比与 IVD 行业比较 资料来源:WIND,华创证券 资料来源:WIND,华创证券 从国内三家有代表性的 POCT 企业的情况可以看出,我国国内 POCT 行业刚刚起步,龙头公司凤毛麟角,竞争格局 未定。技术层面仍以胶体金和荧光定量法为主,产品线方面定量产品未来发展空间大,研发企业集中布局,竞争激 烈。龙头公司呈高速发展态势,收入复合增速在 40%以上,盈利能力较 IVD 行业整体好,营收质量高。 七、 独立医学实验室与 IVD 渠道整合之变革 我们此前发布了国内独立医学实验室(ICL)行业的专题深度报告,详细阐述了我们对于国内 ICL 现状和未来发展趋 势的判断观点,本文不再赘述。这里我们将针对渠道整合与 ICL 行业变革这两个产业链的关联与互动展开讨论。大 型 IVD 经销商的上市,以及 ICL 公司对渠道的并购,正在在推动传统 ICL 商业模式的变革,并带来新的机遇与挑战。 我们重点关注的问题有以下几个: 第一, IVD 渠道为什么会整合; 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 49 行业深度研究报告 第二, 渠道整合目前所处的阶段; 第三, 渠道整合对 IVD 行业的影响; 第四, 谁来整合渠道的效果最好 第五, ICL 行业未来的发展方向 (一) IVD 渠道为何会整合 第一, 政策推动。两票制对渠道产生的影响,虽然两票制在药品流通领域的影响和对于医疗器械(IVD)的影响或 有不同,但是大的政策导向是相同的。 第二, 渠道整合成为医院控制检验成本的有效手段。经销商通过渠道整合做大,可以提供包括 GPO 在内的多种服 务模式,这些模式最终落脚点都是帮助医院降低了 IVD 耗材的采购成本,迎合了部分地区和医院对控费的需 求。 第三, 资本推动。随着大型专业经销商的上市,他们具有天然的收购其他小型经销商和渠道的动力,加上迪安诊断 这种专业的渠道商和服务商的整合,所以行业内部资本力量的推动,也是行业整合的重要动力之一。 (二) 渠道整合目前所处的阶段 目前国内 IVD 行业的大型专业经销商,基本上还是以区域龙头为主,塞力斯集中在两湖地区;润达医疗集中在华东 地区,包括上海、江苏和山东几省;海尔施也集中于华东地区,浙江、江苏和上海等地。 图表 63 国内 IVD 渠道商区域收入分布 塞力斯 润达医疗 湖北省 华东 湖南省 东北 江苏省 华北 国内其他 其他地区 河南省 西南 上海市 海尔施 浙江省 江苏省 其他地区 上海市 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 50 行业深度研究报告 资料来源:华创证券 迪安诊断 2016 年上半年大举收购经销商;瑞康医药,迈克生物和安图生物也在收购经销商。从现在的龙头公司 IVD 渠道业务的收入规模,在国内不同区域的收入分布,以及市场总量测算,我们认为目前行业整合还处在跑马圈地的 阶段,未来 1 年的时间内行业还将继续处于并购整合的状态。 图表 64 国内 IVD 专业经销商收入规模(2016 年上半年;单位:万元) 100,000 80,000 60,000 40,000 20,000 0 迪安诊断 润达医疗 海尔施 迈克生物 塞力斯 资料来源:华创证券 (三) 渠道整合对 IVD 行业的影响 1. 对下游 ICL 行业的影响 从流通环节看,最直接的影响是提升了渠道的行业集中度。其实渠道整合应该与产业链下游的 ICL 环节一同考虑, 其最大的意义在于分享基层市场扩容的红利。 首先,我们对国内 ICL 市场的基础判断: 根据国内医疗机构数量和检验科平均收入占比粗略测算国内医学检验市场的整体规模大约为 2100 多亿元;国内 ICL 市场体量估计在 150-200 亿元之间(或者左右)。根据我们的调研结果,认为二级医院是国内 ICL 行业业务贡献的 主体,大约贡献了行业市场规模的 70%左右。 图表 65 国内检验科市场容量测算(2014 年,金额单位:亿元) 医院分类 数量 平均收入 检验科收入占比 检验科收入 整体规模 三级医院 1954 6 11% 0.66 1,290 二级医院 6850 1 11% 0.11 754 一级医院 7009 0.1 11% 0.011 77 合计 2,120 资料来源:卫生统计年鉴、华创证券 从国内医学检验的市场结构来看,三级医院集中了最大的市场体量,但是其对 ICL 市场的贡献并不大,是一个相对 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 51 行业深度研究报告 封闭的体系。基层医疗机构数量庞大,但是规模很小。但是,未来在分级诊疗的导向下,理论上病人和血液样本将 出现从高端医院向基层医疗机构转移的趋势,基层医疗机构样本量扩容;但是基层医疗机构受限于硬件条件所限, 其能力无法承载样本量的扩容,它有两个选择,一是外包给 ICL 公司做,二是将样本交给二级医院(中间层医院) 去做。我们认为由于基层医疗机构过于分散,以传统 ICL 的商业模式来做,物流成本较高,大部分企业很难赚钱, 所以将样本交由二级医院,集中在县域级或者地市级中心医院的可能性更大。 所以,分级诊疗推行下的最终结果很可能是使中间层医院的样本量出现扩容。而中间层医院是 ICL 行业最大的贡献 者,它们样本量扩容后也面临两种选择:第一,外包给 ICL 公司做,这种模式将继续存续下去;第二,留在院内自 己做。从医院自身的动力诉求角度分析,它们更有留在院内自己做的欲望和冲动。所以他们的诉求是大幅提升检验 科的样本处理能力,而以迪安诊断、润达医疗和塞力斯为代表的大型经销商的出现,恰恰迎合了医院的这种诉求。 专业的 IVD 供应链公司,在不让医院增加固定资产投入的前提下,为医院检验科做硬件设备的升级换代,为其制定 更为科学合理的检验项目服务目录,后续通过耗材的提供获取经济利益之回报。同时,在耗材的供应方面,大型经 销商通过渠道整合,为医院开展 GPO 集中采购业务,将之前医院同时面对多个经销商采购的局面变为面对一家大 型经销商,它凭借此优势有能力向其他经销商进行类似于二次议价的工作,从而降低整个医院的耗材采购成本。 在实现形式上,我们认为也存在几种可能性。GPO 是其中一种,此外,建立区域性的中心或者联合实验室,也是一 种实现形式。但是不管怎样,最终的经济利益有可能在很大程度上体现在通过供应链赚钱,这和之前传统 ICL 业态 通过服务赚钱是有区别的,但是其分享的都是分级诊疗导向下的基层市场扩容的机会。 图表 66 分级诊疗对检验领域的影响 高端医院 公立医院 独立医学实验室 和供应链公司 中级医院 由基层 市场向 高级医 院回流 检测 项目 向基 层下 沉 基层医院 基层医院 基层医院 中心试验室/ 联合实验室 基层医院 基层医院 资料来源:华创证券 2. 对上游企业的影响 首先应该对生产企业的格局有清晰的判断。生化诊断市场成熟,同质化竞争严重,格局稳定;免疫学诊断(化学发 光)潜在进口替代空间很大,取决于国内产品的质量提升而非价格因素;基因检测市场总量尚小,增速很快,集中 度较高。 其次,流通环节整合会不会大幅压缩生产企业的盈利空间。我们认为不会,相反,渠道集中度的提升对于大型龙头 IVD 生产企业会降低费用率。 我们和药品行业进行简单对比。前些年一直在控制药价,药品价格的管控手段多样,从之前的最高限价,后来逐渐 取消药品进销加成,集中招标采购,医保支付方对药品价格形成机制的干预,一致性评价逐渐兑现之后按照通用名 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 52 行业深度研究报告 定价,等等。但是近些年医疗器械,特别是高值耗材的价格,基本上没有受到政策的太多干预。从植入医疗器械, 到诊断试剂,价格的下调大部分是基于国产品种技术成熟之后与进口产品的市场竞争中大幅下降的,比如支架,以 及之前的 ELISA 产品。医疗器械行业与药品行业相比,规模较小,产品差异大,采购分散,没有通用名,同时体外 诊断耗材在终端市场并不直接卖给患者,而是在服务费中打包收取,所以这给产品价格上留下了较大的空间,渠道 商的利益空间较大。 所以渠道整合下出现的 GPO 模式就成为控制耗材费用的最有利手段和途径,反观药品行业的 GPO 模式就没有 IVD 行业的进展快。对于大型 IVD 企业,其在终端的品牌地位和壁垒都比较高,流通环节的整合不会影响他们的终端市 场份额,因为最终的选择权还是在医院方面,所以流通环节的整合对于大型龙头 IVD 产品企业是有利的。 (四) 谁来整合渠道的效果最好 我们判断目前对 IVD 渠道整合还处于跑马圈地阶段,各路资本都在收购渠道商,我们最看好专业的终端服务商对渠 道的整合,这两个相邻的产业链能够产生最佳的协同性。 (1)终端服务商(如迪安诊断、润达医疗、塞力斯)对 IVD 产品渠道整合的意义是最大的,通过供应链管理可以 获得各个环节的增值,协同性最大; (2)其次是专业流通商(如瑞康医药、嘉事堂)对 IVD 渠道商的整合,因其属于产业链上的同一环节,单纯的扩 增产生的边际效益是递减的,且其通常无法为检验科提供更多附加值的服务; (3)我们对于产品生产企业收购渠道商持谨慎观点,渠道的收购无法帮助其产品增加市场占有率,同时会带来管理 风险。 (五) ICL 行业未来的发展方向 基层和特检市场是 ICL 行业未来的发展方向。 基层市场是目前存量市场的结构性变化带来的扩容,我们在上文已经分析了渠道整合与基层市场扩容的关系。 特检市场是增量蓝海市场,是随着临床治疗技术进步而发展起来的行业。此前受制于临床应用范围不广泛,以及监 管政策方面的制约,资本市场上基本没有纯正的特检(服务或者产品)标的。我们判断未来更多的公司将通过 IPO、 借壳上市、登陆新三板,或上市公司参股等不同方式浮出资本市场水面。 图表 67 国内 ICL 行业的发展方向 特检市场 增量蓝海市场 基层市场 存量市场结构性变化 ICL 资料来源:华创证券 A 股层面上,高通量测序龙头华大基因和个体化用药指导领先企业艾德生物已递交 IPO 材料;高通量测序另一龙头 贝瑞和康借壳天兴仪表登陆 A 股。新三板市场上,特检领域的代表性公司包括百傲科技和益善生物,前者是国内个 体化用药产品开发领域的先驱,后者是国内肿瘤领域最早提供个体化用药诊断服务的独立实验室之一。 投资并购方面,特检市场成为并购集中的领域:北陆药业投资的南京世和基因,安科生物投资的中德美联,新开源 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 53 行业深度研究报告 投资并购的三济生物和上海晶能生物,西陇科学投资了美国 fulgent 公司同时公告将在福建投资设立福君基因公司, 业务锁定为提供基因检测服务。 图表 68 国内部分与特检业务有关公司的资产证券化进度 时间 公司 主要业务 主板或新三板 2013.11 百傲科技 心血管个体化用药基因芯片最早商业化的公司 新三板 2014.01 益善生物 国内肿瘤个体化用药检测服务提供商 新三板 2014.08 北陆药业 投资南京世和基因 创业板 2014.11 新开源 收购晶能生物 创业板 2015.11 安科生物 投资中德美联 创业板 2015.11 恒康医疗 收购杰傲湃思(特检实验室) 中小板 2015.12 华大基因 最大的基因测序服务商 已提交 IPO 申报 2015.12 艾德生物 肿瘤个体化用药特检产品供应商 已提交 IPO 申报 2016.03 西陇科学 投资美国 fulgent 公司,在福建投资设立福君基因公司 中小板 2016.12 贝瑞和康 高通量测序服务 主板借壳天兴仪表 资料来源:公司公告、华创证券 应用方面,我们仅以肿瘤疾病为例,靶向药物的应用推广是特检业务未来发展的重要引擎之一。假设靶向药物未来 成为一线肿瘤用药,按照现在的检测项目收费体系,这一市场大约 100 亿元左右。同时,传统化疗药物的药物代谢 测试目前在肿瘤用药领域还没有推广,这一领域预计能够提供大约 100 亿元左右的市场。 图表 69 与个体化用药相关的主要特检项目 资料来源:华创证券 从学术能力来看,从成立之初就立足于特检市场的实验室康圣环球、三济生物和益善生物,在这方面具有先发优势, 传统普检连锁 ICL 公司迪安诊断和达安基因(也包括金域检测)在这方面相对缺乏积淀,但是这些大型连锁 ICL 公 司实力雄厚,比如迪安诊断在国内拥有超过 20 个网点,同时具有高通量测序技术临床应用的试点牌照,2015 年公 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 54 行业深度研究报告 司和美国约翰霍普金斯大学在分子病理领域开展合作。达安基因依托中山大学,虽然之前未有大范围开展特检业务, 但是凭借技术积淀和产业链优势,未来也将是国内特检市场的一支重要力量。 图表 70 国内部分主要独立实验室的特色 原有业务 公司 国内网点 学术背景 约翰霍普金斯在分子病理合作 产品与技术平台 特检领域基础与资源 侧重服务端,正在上游产品和技 高通量测序肿瘤领域应用资质 术平台布局 国内最完备的分诊断产品和技术 高通量测序NIPT,肿瘤领域应用资质 平台,全产业链布局 普检 迪安诊断 >20 普检 达安基因 8 中山大学 特检 康圣环球 3 武汉协和医院;美国梅奥诊所 主要集中在服务端 国内合作伙伴 特检 三济生物 1 有产品有服务 心血管疾病个体化用药检测 特检 益善生物 1 有产品有服务 肿瘤个体化用药检测 血液病检测 资料来源:华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 55 行业深度研究报告 生物医药组分析师介绍 华创证券首席分析师:宋凯 北京化工大学工学硕士。曾任职于天相投资、中邮证券、东兴证券。2015 年加入华创证券研究所。 华创证券高级分析师:张文录 军事医学科学院与吉林大学理学硕士。曾任职于双鹤药业、中富投资、东兴证券。2015 年加入华创证券研究所。 华创证券分析师:邱旻 日本东京大学药学学士和技术经营战略学硕士。曾任职于日本 ABeam 咨询、博云投资、东兴证券。2015 年加入华创 证券研究所。 华创证券分析师:王逸萌 美国密歇根州立大学理学博士。2015 年加入华创证券研究所。 华创证券分析师:孙渊 中国药科大学理学硕士。曾任职于西京医院、默沙东投资有限公司。2016 年加入华创证券研究所。 华创证券分析师:李明蔚 上海交通大学医学博士。曾任职于上海市瑞金医院。2016 年加入华创证券研究所。 华创证券机构销售通讯录 地区 北京机构销售部 广深机构销售部 上海机构销售部 姓名 职 崔文涛 务 办公电话 企业邮箱 销售副总监 010-66500827 cuiwentao@hcyjs.com 温雪姣 销售经理 010-66500852 wenxuejiao@hcyjs.com 黄旭东 销售助理 010-66500801 huangxudong@hcyjs.com 郭赛赛 销售助理 010-63214683 guosaisai@hcyjs.com 杜飞 销售助理 010-66500827 dufei@hcyjs.com 张娟 所长助理兼广深机构销售总监 0755-82828570 zhangjuan@hcyjs.com 郭佳 高级销售经理 0755-82871425 guojia@hcyjs.com 王栋 高级销售经理 0755-88283039 wangdong@hcyjs.com 汪丽燕 销售经理 0755-83715428 wangliyan@hcyjs.com 李梦雪 销售经理 0755-82027731 limengxue@hcyjs.com 罗颖茵 销售助理 0755 83479862 luoyingyin@hcyjs.com 陈艺珺 销售助理 0755-83024576 chenyijun@hcyjs.com 石露 销售副总监 021-20572595 shilu@hcyjs.com 简佳 高级销售经理 021-20572586 jianjia@hcyjs.com 李茵茵 高级销售经理 021-20572582 liyinyin@hcyjs.com 杜婵媛 高级销售经理 021-20572583 duchanyuan@hcyjs.com 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 56 行业深度研究报告 地区 姓名 职 沈晓瑜 务 办公电话 企业邮箱 高级销售经理 021-20572589 shenxiaoyu@hcyjs.com 张佳妮 销售经理 021-20572585 zhangjiani@hcyjs.com 陈晨 销售经理 021-20572597 chenchen@hcyjs.com 何逸云 销售助理 021-20572591 heyiyun@hcyjs.com 张敏敏 销售助理 021-20572592 zhangminmin@hcyjs.com 柯任 销售助理 021-20572590 keren@hcyjs.com 范婕 销售助理 021-20572587 fanjie@hcyjs.com 陈红宇 销售助理 021-20572593 chenhongyu@hcyjs.com 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 57 行业深度研究报告 华创行业公司投资评级体系(基准指数沪深 300) 公司投资评级说明: 强推:预期未来 6 个月内超越基准指数 20%以上; 推荐:预期未来 6 个月内超越基准指数 10%-20%; 中性:预期未来 6 个月内相对基准指数变动幅度在-10%-10%之间; 回避:预期未来 6 个月内相对基准指数跌幅在 10%-20%之间。 行业投资评级说明: 推荐:预期未来 3-6 个月内该行业指数涨幅超过基准指数 5%以上; 中性:预期未来 3-6 个月内该行业指数变动幅度相对基准指数-5%-5%; 回避:预期未来 3-6 个月内该行业指数跌幅超过基准指数 5%以上。 分析师声明 每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明: 分析师撰写本报告是基于可靠的已公开信息,准确表述了分析师的个人观点;分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任 何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断;分析师对任何其他券商发布的所有可能存在雷同的研究报告不负 有任何直接或者间接的可能责任。 免责声明 本报告仅供华创证券有限责任公司(以下简称“本公司”)的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。 本报告信息均来源于公开资料,本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司 于发布本报告当日的判断。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司在知晓范围内履行披露义 务。 报告中的内容和意见仅供参考,并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点,并不构成对所涉及 证券的个人投资建议,也未考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需求。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定 状况。本文中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动。 本报告版权仅为本公司所有,本公司对本报告保留一切权利,未经本公司事先书面许可,任何机构和个人不得以任何形式翻版、复 制、发表或引用本报告的任何部分。如征得本公司同意进行引用、刊发的,需在允许的范围内使用,并注明出处为“华创证券研究”,且 不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。 证券市场是一个风险无时不在的市场,请您务必对盈亏风险有清醒的认识,认真考虑是否进行证券交易。市场有风险,投资需谨慎。 华创证券研究所 北京总部 广深分部 上海分部 地址:北京市西城区锦什坊街 26 号 地址:深圳市福田区香梅路 1061 号 地址:上海浦东银城中路 200 号 恒奥中心 C 座 3A 中投国际商务中心 A 座 19 楼 3402 室 华创证券 邮编:100033 邮编:518034 邮编:200120 传真:010-66500801 传真:0755-82027731 传真:021-50581170 会议室:010-66500900 会议室:0755-82828562 会议室:021-20572500 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号:证监许可(2009)1210 号 58
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