天风证券-成都先导——DNA编码化合物技术的领先者

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行业: 医疗行业
作者: 郑薇 潘海洋
发布机构: 天风证券
发布日期: 2019-09-03
行业报告 | 行业专题研究 医药生物 证券研究报告 2019 年 09 月 02 日 投资评级 成都先导——DNA 编码化合物技术的领先者 行业评级 强于大市(维持评级) 上次评级 强于大市 公司以创新技术为核心,近年来快速发展 作者 成都先导药物开发股份有限公司发布首次公开发行股票并在科创板上市招股说明 书,拟募集不低于 4,000 万股,资金主要用于新分子设计、构建与应用平台建设项 目、新药研发中心建设项目。 郑薇 公司是一家高科技创新药物研发企业,2018 年营业收入 1.51 亿元,同比增长 184.10%;2018 年归母净利润实现扭亏为盈,达 0.45 亿元,同比增长 294.80%。近两 年公司毛利率、净利率水平提升明显:综合毛利率从 2016 年的 24.23%提升至 2018 年的 82.66%。公司核心收入主要来自于 DEL 相关业务,包括 DEL 筛选和 DEL 库定制, 2018 年 DEL 筛选和 DEL 库定制占营业收入总比重为 84.44%。公司持续加大研发力 度,夯实竞争优势,2018 年研发费用为 0.62 亿元,同比增长 33.87%,占营业收入 的比例为 40.92%,截至 2019 年 3 月,公司已取得 14 项发明专利授权,并有 60 余 项正在申请中。 SAC 执业证书编号:S1110517080006 panhaiyang@tfzq.com DEL 是创新性的药物发现技术,未来发展空间广阔 近年来我国 CRO 企业行业持续发展,通过投入研发资金、吸引海内外高端研发人 才、建立起了符合欧美标准的质量和管理体系,同时相对于欧美 CRO 企业具备明显 的成本优势,成为欧美研发和委托生产转移的重要市场,有力的推动力国内外包行 业的增长。我国医药政策顶层设计是鼓励创新和高端仿制, “4+7”带量采购倒逼企 业加大投入研发创新,提升核心竞争力。而科创板等多层次资本市场的不断丰富和 完善,为小而美的生物科技公司创造了借助资本发展的良好条件,与生物科技类公 司深度绑定的 CRO 有望显著受益。 DEL 技术是应用于药物早期发现的创新性技术,是早期药物发现领域的创新性热点 方向之一。根据公司招股说明书,我国药物发现 CRO 呈现持续增长的态势,行业规 模 2018 年达到 78 亿元,2011-2018 年年复合增长率达到 24.8%,预计后续依然能 有望实现快速发展。DEL 技术与传统的 HTS 相比具有明显的优势,可以以极低的成 本、很少的化学污染,在较短的时间内建立起规模巨大的小分子实体化合物库,并 通过潜在治疗靶点筛选和分子优化而得到先导化合物,未来发展空间广阔。 分析师 SAC 执业证书编号:S1110517110003 zhengwei@tfzq.com 潘海洋 分析师 行业走势图 医药生物 沪深300 20% 13% 6% -1% -8% -15% -22% 2018-09 2019-01 2019-05 资料来源:贝格数据 相关报告 1 《医药生物-行业研究周报:带量采购 全面铺开,仿制药行业将加速整合》 2019-09-01 2 《医药生物-行业研究周报:坚守医药 三大主线,关注低估值板块和标的》 2019-08-25 3 《医药生物-行业专题研究:科创板估 值模型探讨,发现企业价值真相——科 创板系列报告 九》 2019-08-22 公司业务包括新药研发外包服务和新药自研,竞争优势明显 公司以 DEL 技术为核心,公司为制药公司提供新药研发的外包服务,主要包括 DEL 的建库和筛选,同时公司在不发生专利冲突的同时进行自主新药研发,适当时机进 行专利转让。 公司在 DEL 领域是中国乃至全亚洲最早以此技术为核心的企业,是全球能成熟应用 此技术的少数几家企业之一,具有先发优势,构建了公司的核心竞争力。公司创始 人李进博士以及首席科学官 Barry A. Morgan 教授研究 DEL 技术多年,加之研发团 队成员的经验,公司技术实力雄厚,同时手握两项关键建库专利,具有独特的建库 方法。公司的 DNA 编码化合物库具有较好的设计质量和合作质量,并且能够覆盖已 经成药的小分子和已知生物活性分子所含有的大部分结构,并对此进行了更深度的 拓展,使其小分子结构数量规模巨大。目前,公司拥有数百个 DEL 库,分子结构数 量超过 4000 亿个,公司主要客户来自于国内外知名药企,其中,海外客户收入占比 90%以上:2016 年度、2017 年度、2018 年度和 2019 年 1-3 月海外客户收入分别达 到 93.25%、90.72%、95.67%和 99.18%,随着公司研发的持续投入和经验积累,公司 市场竞争力不断增强,业务也进入快速拓展期。 风险提示:1. 科创板上市进度不及预期;2. DEL 技术商业化时间较短的风险;3. 新 药研发失败的风险;4. 竞争对手进入市场导致竞争加剧;5. 依赖单一技术的风险等 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 1 行业报告 | 行业专题研究 内容目录 1. 以研发与创新技术为核心,实现快速成长 .............................................................................. 4 1.1. 创新 DEL 技术奠定公司持续发展 ............................................................................................. 5 1.2. 资金人才双管驱动企业研发能力 .............................................................................................. 7 2. CRO 行业迎来了黄金发展期,国内行业高景气度.................................................................. 8 2.1. CRO 涵盖了新药研发的全过程 ................................................................................................... 8 2.2. 全球医药 CRO 行业持续扩容,中国产业快速崛起 ............................................................ 9 2.3. 小分子化学药占据市场主导地位,我国药物发现行业呈现高景气度 ....................... 10 3. 公司深耕 DNA 编码化合物库,构建核心技术竞争优势.....................................................12 3.1. DEL 是创新性的药物发现和筛选技术 .................................................................................... 12 3.1.1. DEL 与其他药物筛选方法相比具有独特的优势 ...................................................... 13 3.1.2. 基于 DEL 技术开发的化合物最快进展已推进至Ⅱ期临床 ................................. 15 3.2. 公司是全球 DEL 技术成熟应用的少数几家企业之一,先发优势明显 ...................... 16 4. 创新新药研发转让&自研商业模式 .........................................................................................20 5. 对标公司:日本 Peptidream 的独特发现平台 .....................................................................20 5.1. Peptidream 打造了全球领先的多肽分子发现体系 ............................................................ 20 5.2. 多肽发现发现平台系统主要基于三项关键技术 ................................................................ 22 5.2.1. Flexizyme 技术和 PDTS(肽发现翻译系统) .......................................................... 22 5.2.2. 肽环化技术和改性技术 ................................................................................................... 23 5.2.3. PD 显示(PeptiDream Display).................................................................................. 23 5.3. 基于多肽发现平台,公司发展三大业务 .............................................................................. 23 5.3.1. 合成多肽,通过抑制蛋白质间作用治疗疾病 ......................................................... 23 5.3.2. 通过命中肽获得信息,合成低分子化合物 .............................................................. 24 5.3.3. 合成多肽-药物偶联物(PDCs) ................................................................................. 24 5.4. 通过技术许可,建立全球广泛合作关系 .............................................................................. 24 5.5. 总结——技术+专利+先发优势使得成都先导优势明显 ................................................. 25 6. 募投项目 .......................................................................................................................................25 7. 风险提示 .......................................................................................................................................25 图表目录 图 1:公司发展历程 ........................................................................................................................................ 4 图 2:公司收入来源主要为 DEL 筛选和库定制服务(百万元) .................................................... 6 图 3:2019 年 1 季度 DEL 库定制服务营收产比超过 50% ................................................................. 6 图 4:公司营收主要来自于海外(单位:百万元) ............................................................................ 7 图 5:公司营收来源国家占比 ..................................................................................................................... 7 图 6:CRO 涵盖了新药研发全流程 ........................................................................................................... 8 图 7:2010 至 2018 年全球药物 CRO 行业持续增长 .......................................................................... 9 图 8:我国医药 CRO 行业快速增长 ........................................................................................................ 10 图 9:美国 2018 年首次上市的新活性物质(NAS)中绝大多数为非生物分子 ..................... 10 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 2 行业报告 | 行业专题研究 图 10:预计全球小分子化学药与生物药的规模变化 ....................................................................... 11 图 11:预计长期来看小分子药物仍将占据药品市场的主要份额 ................................................ 11 图 12:我国药物发现阶段 CRO 规模呈现持续高增长态势 ............................................................ 11 图 13:DEL 建库原理 .................................................................................................................................... 13 图 14:DEL 筛选原理 .................................................................................................................................... 13 图 15:2016-2017 年 J. Med. Chem.上的临床候选化合物发展策略分类 ................................. 14 图 16:DEL 技术的优势 ............................................................................................................................... 15 图 17:GSK 通过 DEL 筛选出的先导化合物结构(化合物 2、3 和 6)及 RIP1 激酶抑制剂作 用机理 ................................................................................................................................................................. 16 图 18:公司 DEL 技术合作全球领先(2015 年至 2019 年 Q1) .................................................. 17 图 19:2016-2018 成都先导员工人数 ................................................................................................... 19 图 20:2016-2018 年成都先导人均薪酬 ............................................................................................... 19 图 21:Peptidream 公司发展历程 ........................................................................................................... 21 图 22:Peptidream 营业收入和营业利润情况 .................................................................................... 21 图 23:Peptidream 毛利率及净利率情况.............................................................................................. 22 图 24:核糖体中肽链的合成 ...................................................................................................................... 22 图 25:Flexizyme(Fx)技术催化氨基酸连接到 tRNA 上 ............................................................... 23 图 26:公司采用的肽环化技术 ................................................................................................................. 23 图 27:Peptidream 公司合作伙伴情况 .................................................................................................. 24 表 1:多种药物筛选的技术手段优劣势对比 ........................................................................................ 14 表 2:HTS 与 DEL 的比较 ............................................................................................................................ 15 表 3:目前 DEL 技术领域对外服务的企业............................................................................................ 16 表 4:公司主要客户来自于国内外知名药企 ........................................................................................ 17 表 5:成都先导近三年重大销售合同(截至 2019 年 3 月) ......................................................... 18 表 6:公司已取得 14 项发明专利授权 ................................................................................................... 19 表 7:公司在研项目 ...................................................................................................................................... 20 表 8:公司募投资金(万元)及投资方向 ............................................................................................ 25 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 3 行业报告 | 行业专题研究 1. 以研发与创新技术为核心,实现快速成长 公司是一家高科技创新药物研发企业,前身为成都先导有限公司,成立于 2012 年 2 月 22 日,2019 年 3 月 26 日由先导有限整体变更设立。公司主营业务为利用 DNA 编码化合物 库技术(DEL)提供药物早期发现阶段的研发服务以及新药研发项目转让。作为亚洲首家 拥有全球最大的 DNA 编码小分子实体化合物库之一的药物发现领域研发企业,公司不仅 提供研发服务,同时也进行自主创新研究,目前已经拥有十多个临床前阶段的新药项目, 一个 HDAC I/IIb 临床Ⅰ期项目。截止 2019 年三月底,公司在 DEL 技术领域已获得国内外 共 14 项发明专利,其中在中国境内拥有 9 项已授权专利,尚有多个围绕着优化 DEL 相关 技术以及攻克 DEL 技术难点的在研储备项目,另有 60 余项发明专利正在申请。 图 1:公司发展历程 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 公司 2019 年 7 月发布科创板招股说明书(申报稿) ,募集资金 6.60 亿元,主要用于新分子 设计、构建与应用平台建设项目(4.98 元,占比 75.44%)和新药研发中心建设项目(1.62 亿元,占比 24.56%)两部分。 公司设立时的主要发起人、控股股东、实际控制人为李进先生,持股比例为 22.744%(截 至 2019 年 7 月 9 日) 。拥有 2 家控股子公司:HitGen Pharmaceuticals Inc.(先导特拉华) 和成都科辉先导医药研发有限公司,1 家参股公司 AglaeaPharma Inc.。 图 2:公司股权结构 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 4 行业报告 | 行业专题研究 1.1. 创新 DEL 技术奠定公司持续发展 公司主要从事 DNA 编码化合物库(DNA Encoded compound Library,简称 DEL)的设计、合 成和筛选,专注于早期药物发现领域的研发——苗头化合物和先导化合物的发现,未来的 业务增长主要依赖于 DEL 技术的发展和在早期药物发现领域的应用,目前已建成分子结构 超过 4,000 亿种的 DNA 编码小分子实体化合物库。 收入端方面,公司近年来保持高速增长。2018 年营业收入 1.51 亿元,同比增长 184.10%, 2016 年到 2018 年三年复合增长率为 203.36%,2019 年第一季度营业收入达 0.5 亿,已接 近 2017 年全年营业收入。利润方面,公司 2018 年归母净利润实现扭亏为盈,2018 年为 0.45 亿元,同比增长 294.80%。营业增长主要是因为由于公司扩大了 DEL 库规模,陆续承 接了大量 DEL 筛选和库定制合同订单,因而上述两项收入增长迅速,2018 年两项业务收 入合计超过 1.25 亿元,占比超过 80%;同时 2018 年年内政府针对 DNA 编码先导化合物合 成及筛选系统、原创化药筛选关键技术研究及先导化合物的发现、基于 DEL 筛选的新药创 制等补助增加,计入的其他收益增加。 图 3:公司营业收入持续高增长,2018 年实现扭亏为盈(单位:百万元) 200.00 300% 200% 150.00 100% 100.00 0% -100% 50.00 -200% 0.00 2016 2017 2018 2019Q1 -50.00 -300% -400% 营业收入 归母净利润 扣非后归母净利润 营收增速 归母净利润增速 扣非后归母净利润增速 资料来源:Wind,天风证券研究所 公司近三年费用率下降,净利率水平提升。管理费用占比、销售费占比自 2016 年以来逐 年下降,同时管理费用和销售费用增幅放缓,而财务费用自 2017 年后由于理财收益增多, 填补了财务费用支出。销售费用率降低的主要原因是,目标客户主要定位为知名跨国药企 和生物技术公司,所提供的原创新药的早期阶段研发服务有较高的专业性和复杂度,不需 采取大范围对终端市场的营销和推广策略,一名销售人员可以对接多家客户,所需销售人 员数量相对较少。同时,自 2016 年以来,随着业务规模的逐步扩大,公司管理费用率有 所降低。 图 5:公司费用管理持续优化(单位:百万元) 30 160% 20 110% 10 60% 0 10% 2016 -10 销售费用 销售费用收入占比 2017 管理费用 管理费用收入占比 2018 -40% 财务费用 财务费用收入占比 资料来源:Wind,天风证券研究所 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 5 行业报告 | 行业专题研究 公司主营业务为利用 DNA 编码化合物库技术(DEL)提供药物早期发现阶段的研发服务以 及新药研发项目转让,具体包括 DEL 库定制服务,DEL 筛选服务,化学合成服务,化合物 结构知识产权转让费和其他服务五个部分,其中公司核心收入主要来自于 DEL 相关业务, DEL 筛选和 DEL 库定制,2017 年 DEL 筛选和 DEL 库定制占营业日收入总比重为 83.16%, 2018 年两项业务占比达 84.44%。 DEL 定制服务近年来占主营业务的比重逐年提升。2018 年 DEL 库定制服务占营业日收入的 32.18%,同比增长 670%,2017 该业务占营收比为 4.81%。2019 年第一季度,DEL 库定制服 务占营业收入比例已达 50.46%,超过第一季度主营收入的一半。DEL 库定制业务占比提升 的原因是,1)DEL 定制服务研发复杂,通常需要 2-3 年时间,投入较高;2)公司陆续对 接多家全球跨国制药企业,国际知名生物技术公司和国内大型药企,规模不断扩大,相关 合同订单自 2017 年激增。同时,2018 年化合物结构知识产权转让费由 2017 年的 0.11%增 长至 0.84%,2019 年第一季度的知识产权转让费比例为 3.29%。这意味着,自 2017 年以来, 随着公司 DEL 技术的成熟和稳定,公司所交付的符合客户预期的化合物或化合物结构增多。 图 2:公司收入来源主要为 DEL 筛选和库定制服务(百万元) 图 3:2019 年 1 季度 DEL 库定制服务营收产比超过 50% 160 100% 140 120 80% 100 80 60% 60 40% 40 20% 20 0 2016 2017 其他服务 化学合成服务 DEL库定制服务 2018 0% 2019Q1 2016 化合物结构知识产权转让费 DEL筛选服务 2017 2018 DEL库定制服务 化学合成服务 其他服务 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 2019Q1 DEL筛选服务 化合物结构知识产权转让费 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 2016 年、2017 年及 2018 年度,公司综合毛利率分别为 24.23%、66.62%、82.66%。公司综 合毛利率近两年保持在较高水平的原因主要是:1)由于国际制药业已形成对 DEL 技术的 广泛认可,公司主营业务毛利率高,2018 年,DEL 筛选服务、化合物结构知识产权转让费 和 DEL 库定制服务三项主营业务毛利率都超过 82%以上,盈利能力较强;2)从 2016 年到 2018 年,费用率下降,净利率有所提升。2019 年第一季度公司综合毛利率为 79.15%,依 旧维持在较高水平。 图 6:公司综合毛利率快速提升 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% -20% 2016 2017 2018 2019Q1 -40% DEL筛选服务 DEL库定制服务 其他服务 化合物结构知识产权转让费 化学合成服务 综合毛利率 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 6 行业报告 | 行业专题研究 公司营业收入主要来自于海外,美国占比最高。公司近三年来,美国地区营收占总收入超 过 80%, 2018 年来自美国地区的营收为 1.24 亿元, 占总营业收入 82.14%, 同比增长 151,20%, 2017 年美国营收 0.45 亿,占总营收 84.85%。地区营业构成单一主要是因为公司前五的大 客户,例如辉瑞,默沙东,大多来自美国,且公司大客户集中,公司向前五大客户销售比 例近三年均超过 70%,。中国地区营收近三年逐年增加,从 2016 年的 0.01 亿,缓慢增长到 2018 年的 0.06 亿,随着国内医药公司的发展,未来中国地区营收有望加速增长。 图 4:公司营收主要来自于海外(单位:百万元) 图 5:公司营收来源国家占比 160 100% 140 80% 120 100 60% 80 40% 60 40 20% 20 0% 0 2016 其他国家 2017 中国 2018 日本 韩国 2016 2019Q1 美国 美国 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 2017 韩国 日本 2018 中国 2019Q1 其他国家 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 1.2. 资金人才双管驱动企业研发能力 公司立足技术积累,持续高研发投入。2016 年研发费用 0.16 亿元,营收占比达到 97.72%; 2017 年研发费用为 0.46 亿元,同比增长 187.5%,占营收比为 86.84%;2018 年研发费用进 一步增至 0.62 亿元,同比增长 34.78%,占营收比为 40.92%;2016 年至 2018 年三年研发费 用复合增长率高达 96.3%。2019 年第一季度研发费用为 0.19 亿元,占营业收入为 37.16%。 公司呈现出典型的科技型公司研发投入特征,持续的研发投入为公司积累了在 DEL 领域的 竞争优势。 图 8:公司研发费用,研发增速及研发占比(单位:百万元) 70 200% 180% 60 160% 50 140% 120% 40 100% 30 80% 60% 20 40% 10 20% 0 0% 2016 2017 研发投入 2018 研发投入占比 2019Q1 研发投入增速 资料来源:Wind,天风证券研究所 研发人员占总员工人数比例高,员工学历水平较高。截至 2019 年 3 月 31 日,共有员工 315 人,其中研发人员占比高达 83.81%,销售人员仅占 1.59%。公司员工学历水平方面, 本科及以上占比高达 93.02%,其中硕士以上占比 50.16%。公司整体以研发人员为核心,高 学历员工超过半数,具有较强的研发能力。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 7 行业报告 | 行业专题研究 图 9:公司研发人员占比高达 84% 图 10:公司硕士及以上学历员工占比超过 50% 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 2. CRO 行业迎来了黄金发展期,国内行业高景气度 2.1. CRO 涵盖了新药研发的全过程 公司主营业务药物发现等属于 CRO 领域,CRO 可以将其定义为一种商业化组织,负责实 施药物开发过程所涉及的全部或部分活动,基本目的在于代表客户进行全部或部分的科学 或医学试验,以获取商业性的报酬。 CRO 涉及的阶段主要包括药物发现研究、临床前研究以及临床研究三部分。在 CRO 行业 初期阶段,制药企业与 CRO 公司的交易模式往往是一次性的,仅仅是将部分简单工作外包 给后者,这导致 CRO 公司的商业价值有限,利润空间薄,如今随着行业整体的发展,合作 关系开始由外包向战略伙伴和战略同盟转移,目前医药 CRO 的业务范围已经从原来单纯 提供临床研究,扩展到新药研究的各个领域和阶段,包括:化学结构分析、化合物活性筛 选、药理学、药代学(吸收、分布、代谢、排泄)、毒理学、药物配方、药物基因组学、 药物安全性评价和Ⅰ-Ⅳ期临床试验、试验设计、研究者和试验单位的选择、监查、稽查、 数据管理与分析、药品申报等,涵盖了新药研发的整个过程,这使得 CRO 企业拥有了更大 的发展空间和动力,专业性强的 CRO 企业将具备更大的优势。 成都先导目前的核心业务是采用 DEL 技术进行药物发现研究,以筛选可能成为药物的苗头 化合物或先导化合物。业内从事药物发现研究的企业还有药明康德、康龙化成、睿智化学、 美迪西等。 图 6:CRO 涵盖了新药研发全流程 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 8 行业报告 | 行业专题研究 2.2. 全球医药 CRO 行业持续扩容,中国产业快速崛起 从 CRO 行业的收入来源角度来看,主要包括制药企业、学术研究机构和非政府组织等,其 中制药企业项目贡献的收入比例最高,约占 80%。在全球制药企业整体研发投资成本上升、 研发周期变长、研发成功率下降的大背景下,CRO 公司凭借其低成本、高效率、专业化的 特点,成为了医药研发中至关重要的一环,成为了创新药研发产业链的一部分。目前全球 有超过 50%的制药公司和生物技术企业选择平聘用专业 CRO 企业协助新药研发服务,以 降低自身研发费用并控制风险,极大的促进了 CRO 行业的发展。 近年来全球药物 CRO 行业持续扩容, 销售额由 2010 年的 251 亿美元上升至 2018 年的 489 亿美元,年均增长率达到 8.69%,占全球药物研发费用的比例由 2010 年的 23%上升至 2018 年的 36%,未来仍具有很大的渗透提升空间。 图 7:2010 至 2018 年全球药物 CRO 行业持续增长 600 12% 500 10% 400 8% 300 6% 200 4% 100 2% 0 0% 2010 2011 2012 2013 2014 销售额(亿美元) 2015 2016 2017 2018 增长率% 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 在国内医药市场需求持续增长,医药行业细分趋势加剧、全球化外包趋势进一步加强等因 素影响下,我国 CRO 企业大量涌现,通过投入研发资金、吸引海内外高端研发人才、建 立起了符合欧美标准的质量和管理体系,同时相对于欧美 CRO 企业具备明显的成本优势, 成为欧美研发和委托生产转移的重要市场,有力的推动力国内外包行业的增长。以公司为 例, 2016-2018 年, 公司 90%的收入均来自于海外, 而来自美国地区的收入比例均超过 80%。 我国医药政策顶层设计是鼓励创新和高端仿制,提升制药工业水平, “4+7”带量采购政策 方向确定后,仿制药盈利能力进一步承压,倒逼企业投入研发创新,提升核心竞争力。2018 年 A 股医药公司整体研发投入超过 420 亿元,同比增长 32.2%,增速进一步提升,创新的 兴起令外包型企业有更多的机会涉足到企业研发的全流程环节:包括分子筛选建模、安评、 工艺改进、临床 CRO 等;而一致性评价的推进也为 CRO 企业创造了丰厚的订单基础。而 科创板等多层次资本市场的不断丰富和完善,为小而美的生物科技公司创造了借助资本发 展的良好条件,与生物科技类公司深度绑定的 CRO 有望显著受益。 我国 CRO 行业持续快速增长,行业规模从 2011 年的 140 亿元增长至 2018 年 678 亿元, 年复合增长率达到 25.3%;2018 年全球药物 CRO 行业规模为预估为 489 亿美元,若按照 2018 年底汇率 6.882 计算,国内 CRO 规模占全球比例为约 20%,具有很大的上升潜力,预 计到 2022 面有望达到 1402 亿元规模,2018-2022 复合增长率仍可达到 19.9%,包括药物 发现在内的 CRO 行业有着良好的发展前景。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 9 行业报告 | 行业专题研究 图 8:我国医药 CRO 行业快速增长 1402 1500 40% 1173 30% 978 1000 815 500 140 296 188 231 2012 2013 379 446 559 678 20% 10% 0 0% 2011 2014 2015 2016 2017 CRO行业规模(亿元) 2018 2019E 2020E 2021E 2022E 增长率 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 2.3. 小分子化学药占据市场主导地位,我国药物发现行业呈现高景气度 目前生物大分子药是目前医药市场发展的热点方向,但小分子化学药服用便利、合成工艺 稳定、在某些靶点相对大分子的更好疗效、价格和生物药相比有明显优势,在全球各国加 大医疗改革、控制医疗支出的背景下,小分子化学药预计在较长时间内仍然会占据市场主 导地位。根据 IQVIA 的数据,美国 2018 年首次上市的新活性物质(NAS)中,按照分子 类型分类,生物大分子约占 27%,非生物分子占 73%。 图 9:美国 2018 年首次上市的新活性物质(NAS)中绝大多数为非生物分子 资料来源:IQVIA,天风证券研究所 未来全球小分子有望实现稳健增长:2016 年全球小分子化学药市场占整体药品市场的比例 约为 80.86%,折合市场规模约 9000 亿美元。最近几年,由于生物技术药物的发展速度较 快,小分子化学药在整体药品市场中的相对市场份额有所缩小,但是从长期趋势来看,小 分子药物仍然会长期占据药品市场的主要份额,预计 2018 至 2022 年的小分子化学药市场 的平均复合增长率约为 3.3%,其市场规模将有望在 2020 年突破 10000 亿美元。从行业看, 采用 DEL 技术进行筛选的分子空间依旧巨大。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 10 行业报告 | 行业专题研究 图 10:预计全球小分子化学药与生物药的规模变化 图 11:预计长期来看小分子药物仍将占据药品市场的主要份额 16,000 100% 14,000 12,000 10,000 2,275 2,483 9,008 9,185 9,487 2016 2017 2018E 2,132 2,681 2,932 3,574 3,237 19.14% 19.85% 20.74% 21.69% 22.66% 23.73% 24.85% 80.86% 80.15% 79.26% 78.31% 77.34% 76.27% 75.15% 2016 2017 2018E 2019E 2020E 2021E 2022E 80% 60% 8,000 6,000 4,000 9,679 10,008 40% 10,806 10,403 20% 2,000 0% 2019E 小分子化学药市场规模(亿美元) 2020E 2021E 2022E 小分子化学药市场规模占比 生物药市场规模(亿美元) 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 生物药市场规模占比 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 公司主营业务为 DEL 技术相关的小分子药物早期发现研发服务,属于临床前 CRO 中药物 发现研究服务。根据公司招股说明书,我国药物发现 CRO 呈现持续增长的态势,行业规模 从 2011 年 16 亿元增长至 2018 年的 78 亿元,2018 年增速高达 25.8%,2011-2018 年年复 合增长率达到 24.8%, 预期行业后续依然保持高增长趋势, 2019-2022 年增速均不低于 25%, 显示出行业的高成长性。 图 12:我国药物发现阶段 CRO 规模呈现持续高增长态势 250 220 35% 30% 200 173 150 25% 134 20% 103 100 15% 78 50 16 21 25 30 2011 2012 2013 2014 49 38 62 10% 5% 0 0% 2015 2016 2017 药物发现CRO(亿元) 2018 2019E 2020E 2021E 2022E 增长率 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 药物发现 CRO 服务涉及生物靶点确定、建立药物筛选模型、苗头/先导药物发现及先导药 物优化四大环节。其药物发现服务流程主要是以下三个: ① 建立化合物库:根据客户给定的靶点或靶点群特性,设计和合成针对性的化合物库(包 含大型的化合物库和聚焦的化合物库),或者直接根据客户指定的结构合成相应化合物; ② 化合物筛选:建立筛选方法,对指定的化合物库进行筛选(可以高通量筛选或 DNA 编 码化合物库的筛选等) ,得到苗头化合物 ③ 先导化合物优化:基于前期化合物筛选结果,进行构效关系分析与分子设计、化合物 合成、生物学评价,逐步迭代优化得到先导化合物 DEL 筛选服务主要是公司基于先导库内的海量小分子实体,可为制药企业提供指定靶点的 DEL 筛选,若筛选结果中发现具有功能活性的药物结构 IP,客户将有权选择有偿受让。DEL 库定制服务主要是公司为全球创新型医药研发生产企业提供定制化 DNA 编码化合物库设 计及合成服务,该类型服务执行周期约为 2-4 年。化学合成服务主要是公司在提供 DEL 筛 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 11 行业报告 | 行业专题研究 选和 DEL 库定制服务过程中,衍生出的某些指定化合物或核酸的合成与修饰服务。 成都先导凭借 DNA 编码化合物技术的独特性,与国内其他药物发现 CRO 公司形成了较好 的差异化竞争优势与技术壁垒,目前在国内药物发现 CRO 行业中处于中等收入规模,是具 有技术特色的高成长性企业。 3. 公司深耕 DNA 编码化合物库,构建核心技术竞争优势 公司围绕 DNA 编码小分子化合物库(DNA Encoded compound Library,简称 DEL)技术, 专注于原创新药的早期链段研发——苗头化合物和先导化合物的发现。具体包括:DEL 的 设计、合成与表征纯化技术,生物靶点活性验证与 DEL 筛选技术,以及基于 DEL 技术的自 主创新药研发平台及管线。 3.1. DEL 是创新性的药物发现和筛选技术 20 世纪 80 年代末,科学家开始构建基于进化的选择系统,用于分离生物分子如组合抗体 和肽。其核心思想是:通过将大量不同的分子输入到这些系统中,就可以避免在自然进化 中长期使用的需要。在生物分子库获得成功的同时,化学家们开始在组合化学的领域中, 利用诸如“裂池合成”等方法来构建大量的有机分子库。然而,尽管这些库非常大,但识 别活性分子非常困难。1992 年,科学家注意到生物分子库的进步,并开始思考如何利用生 物分子库的一些优势在有机库中合成小分子。DEL 技术最早由美国 Scripps 研究院的 Sydney Brenner(2002 年诺贝尔生理与医学奖获得者)和 Richard Lerner(时任 Scripps 研究所所 长)于 1992 年提出并申请了发明专利(该专利已经于 2012 年到期) 。 DEL 是指通过组合大量化学分子砌块来合成巨型规模的化合物库,随后将需要筛选的 DNA 编码化合物库一次性地与生物靶点进行相互作用,从而可确定其结构信息,然后将不带有 DNA 编码的化合物重新合成与验证得到苗头化合物。通过使用 DEL 技术,一方面可以创 建出数量惊人的化合物(混合物)分子库,另一方面扩展了筛选化合物的数量,降低了对 生物靶点的使用量和筛选成本,加速了苗头化合物发现过程。 DEL 技术简化来说需要两个过程——建库和筛选。其中建库使用到组合化学技术,利用组 合化学合成巨量化合物。 建库:DNA 编码化合物库是同时结合了组合化学的合成方法与 DNA 技术而实现的。 组合化学合成方法的核心是“Split&Pool” ,即均分与合并。具体来说,若将一个反应物溶 液等分成 m 份,同时分别与 m 个化合物反应,从而得到 m 个新化合物;再将这 m 个反应 合并,等分成 n 份,同时分别与 n 个化合物反应;再将这 n 个反应合并,等分成 i 份,同 时分别与 i 个化合物反应;以此类推。这样,通过 m+n+i 个反应就能产生 m×n×i 种化合 物的混合体,举例说明,假设 m=10,n=20,i=30,则通过 3 个维度 60(10+20+30)个 化学反应,将产生 6,000(10×20×30)种化合物的混合体。在均分与合并的过程中,当 每一个化学反应单元增加时,化合物数量便急剧增加,从而建造亿级乃至千亿级的巨型化 合物库。 由于第 n 维试剂和第 n 段 DNA 一一对应,所以合成过程产生的的每一个化合物分子上都 连接着独特而唯一的 DNA 链,这唯一的 DNA 链记录了化合物合成过程中的路径和历史, 也为后续筛选过后通过 DNA 序列还原化合物合成创造了条件。 发行人已建成分子结构超过 4,000 亿种的 DNA 编码小分子化合物库——先导库,先导库是 公司对外提供 DEL 筛选服务的基础。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 12 行业报告 | 行业专题研究 图 13:DEL 建库原理 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 筛选:筛选的核心是亲和力筛选。将活性蛋白和 DNA 编码化合物库进行孵育,亲和力强 的化合物 A 与蛋白结合;亲和力弱或不结合的化合物被除去;将化合物 A 中 DNA 序列分 离,通过 PCR 扩增,通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息,重新合成不带 DNA 标签的化合物,对其进行活性验证及结构优化,得到新药苗头化合物或先导化合物。 图 14:DEL 筛选原理 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 3.1.1. DEL 与其他药物筛选方法相比具有独特的优势 根据 2018 年在药物化学期刊 Journal of Medicinal Chemistry 中发表的一篇名为 Where Do Recent Small Molecule Clinical Development Candidates Come From? 的文章阐述, 2016-2017 两年间发表在 J. Med. Chem. 期刊上的 66 个临床候选化合物的发现策略主要可 分为 6 种,应用占比分别为:已知活性化合物(Known compounds) (43%) 、高通量筛选 (HTS) (29%) 、基于结构的药物设计(SBDD) (14%) 、定向筛选(Focused Screens) (8%) 、 基于分子片段的药物设计(Fragment screens) (5%) 、DNA 编码化合物库技术(DELT) (1%) 。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 13 行业报告 | 行业专题研究 图 15:2016-2017 年 J. Med. Chem.上的临床候选化合物发展策略分类 Focused Screens, 8% Fragment screens, 5% DELT, 1% Known compounds., 43% SBDD, 14% HTS, 29% 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 根据文章统计结果,基于已知活性化合物(Known compounds)的研究以及高通量筛选 (HTS)仍然是新药研发的主流策略,但 DELT、Fragment screens 技术等新的药物发现策 略也已经崭露头角,占有一席之地,并逐渐受到了重视。 表 1:多种药物筛选的技术手段优劣势对比 技术手段 分子结构 成本 筛选用时 优势 不足 已知活性化合物 在别人的结构上修饰 较低 - 成本低,技术要求低 较难做出原创性的东西,容易陷入 (Known 专利陷阱 compounds) 高通量筛选 百万级化合物库 高 1 年以上 (HTS) 基于分子片段的 几千个可以自由组合 药物设计 的分子片段库 较低 - (Fragmen 主流筛选方式、高度标准化、通用 成本高、耗时长、分子结构少, 不 性好,不受合成方法限制 适合处理一些复杂靶点的筛选 不需要实现构建完整的化合物,相 需要有更灵敏的检测手段;需要进 对成本低廉;可以实现对复杂靶点 一步组合片段已达到预期的活性 的筛选 screens) 基于结构的物理 大小从几十万到几百 设计(SBDD) 万不等的虚拟数据库 DNA 编码化合物 千亿以上级化合物库 较低 - 十几亿的虚拟化合物 需要受体完整清晰的三维立体结 物,可显著提高药物发现命中率, 构,速度慢,仅考虑药物-受体的结 低 3-6 个月 库技术(DELT) 虚拟筛选 可从少量化合物筛选获得候选药 低廉 数周时间 库 可直接预测药物-受体结合能 合强度,不能预测药物的药效 成本低、时间短、分子多样高、可 合成方法有一定局限性、目前筛选 以实现对复杂靶点的筛选(蛋白- 后需要再次合成验证化合物活性, 蛋白相互作用靶点) 合成技术及库规模要求较高 成本低廉,时间短 分子多样性仍然不够,处于初期引 用阶段,对靶点结构信息要求较高, 成功率低 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 DEL 其他方法对比具有明显的优势:相比来说,DEL 的设计、合成与筛选,属于早期药物 发现领域的创新性热点方向之一,与传统的高通量筛选(HTS)相比具有明显的优势,可 以以极低的成本、很少的化学污染,在较短的时间内建立起规模巨大的小分子实体化合物 库,并通过潜在治疗靶点筛选和分子优化而得到先导化合物。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 14 行业报告 | 行业专题研究 图 16:DEL 技术的优势 扩展化合物的多样性 • 利用DEL技术可以在较短的时间内迅速建立起数以千亿计的化合物库,这可以极大的解决化合物多样性的问题。在 传统技术中,有些活性化合物的靶点难以被发现,但通过DEL技术可以发现其中的活性小分子。 缩短药物的发现周期 • 相较于目前最常用的高通量药物筛选技术,筛选500万个分子就需要9-18个月,DEL技术可以在数月时间完成过亿 级别分子的筛选,研发时间也可以因此节省三分之二以上。药物发现周期的缩短大大加速了新药研发的进程。 大幅降低药物的发现成本 • 传统的筛选技术因为效率相对较低,所以需要投入的时间和资金极大,这使得中小企业难以负担,从而形成整个 市场相对较高的技术壁垒。随着DEL技术的逐渐普及,研发成本相比传统技术能节省三分之二以上,这大大降低了 新企业进入市场的难度,使得中小企业和研究所也可以更好的开展研发工作。 节省化合物优化阶段的时间和成本 • 利用DEL技术,化合物与靶点的结合是一次性完成的,因此筛选结果可以为后期的药物化学优化提供更多的化合物 结构与生理效应关系(SAR)信息,这样可以大幅节省在化合物优化阶段的时间和成本。 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 HTS 和 DEL 在成本、基础设施需求、库规模和化学空间方面有明显的区别。但是大小制药 12 公司都可以通过 DEL 技术获得巨大的收益。由于 DEL 的出现,一个含有万亿(10 )个不 同 DNA 编码分子的 Eppendorf 管和一台 PCR 机器就足够用于支持生物学家的研究。 此外, DEL 技术克服了使复合库广泛使用变得复杂化的保密障碍,对于 DNA 编码的复合库,只 有提供者拥有代码,以便在信息从筛选科学家转移到库的提供者之后才能发现“命中”的 性质。 表 2:HTS 与 DEL 的比较 方法 HTS DEL 化合物数量 <1000 万 >1000 亿 成本与维护费用 百万级别建库与维护需要 2 亿美元以上 千亿级别的规模化合物库建库及维护仅需数千万美元 化合物属性 化合物结构覆盖空间密度小 化合物结构覆盖空间密度大,拥有化合物族 存放方式 单一化合物存放 多种化合物混合存放 筛选范围 靶点范围有一定的局限性,存在难筛性靶 基于亲和力筛选,筛选靶标范围广,能够对多个靶点或 点;单次通常只能筛选一个靶点 单靶点的不同形进行同时筛选 标蛋白用量 多 少 筛选用时 9-18 个月 3-6 个月,多个靶点可以平行筛选 筛选费用 高 低,约为 HTs 的 1/3 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 3.1.2. 基于 DEL 技术开发的化合物最快进展已推进至Ⅱ期临床 Harris 等人在 2016 年初报道了在 DNA 编码化合物库中找到了一个优秀的 RIP1 激酶抑制剂 ——一种苯并恶嗪酮类先导化合物(GSK481) ,并证明 GSK481 对 RIP1 具有完全的单激酶 选择性,对灵长类和非灵长类 RIP1 具有独特的物种选择性。 2017 年,Harris 等人报道通过优化上述 GSK481 得到临床候选化合物(GSK2982772), GSK2982772 能有效地结合 RIP1,具有很强的激酶特异性,在阻断许多 TNF 依赖性细胞反 应方面具有很好的活性,GSK2982772 于 2015 年进入临床 I 期,目前正在开展三种适应症 (银屑病、溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎)的 II 期临床试验。 今年,Harris 等人报道通过优化上述 GSK481 得到另一个临床候选化合物(GSK3145095) 。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 15 行业报告 | 行业专题研究 在胰腺腺癌组织培养中,能促进肿瘤抑制性 T 细胞表型的形成。GSK3145095 目前正在胰 腺腺癌和其他实体瘤的临床Ⅰ期研究中。 图 17:GSK 通过 DEL 筛选出的先导化合物结构(化合物 2、3 和 6)及 RIP1 激酶抑制剂作用机理 资料来源:Philip A. Harris 等人于 2016、2017、2019 发表的关于 DEL 的三篇文献,天风证券研究所 GSK 通过对 DEL 发现的先导化合物进行结构优化,得到的两种化合物,均具有良好的生物 活性,其中已处于Ⅱ期临床的 GSK2982772 有很大潜力成为首个通过 DEL 技术上市的药物 分子。 3.2. 公司是全球 DEL 技术成熟应用的少数几家企业之一,先发优势明显 衡量和评价 DEL 的硬性指标可以概括为库内所包含的分子结构数量和质量。其中“质量” 主要指的就是库内分子结构的多样性和类药性。多样性包含了两方面因素,一是分子库类 型的多样性,二是分子空间结构的多样性。而类药性指的是分子最终成药的可能性,分子 库类药性越高筛选出的药物分子数量越多。 成都先导的 DNA 编码化合物库具有较好的设计质量和合作质量,并且能够覆盖已经成药 的小分子和已知生物活性分子所含有的大部分结构,并对此进行了更深度的拓展,使其小 分子结构数量规模巨大。成都先导不仅关注分子多样性,还聚焦于分子属性的优化,从而 使“先导库”中的分子具有较好的成药性。 从国际上商业合作伙伴以及行业认可度来看,DEL 技术领域应用较为成熟的企业有 4 家, 分别是 GSK、X-Chem(美国)、HitGen(成都先导)和 Nuevolution(丹麦) ;其中 GSK 是 对 DEL 技术应用最为成熟,规模最大的企业,2014 年 3 月到 2016 年 6 月期间所有公开报 道的通过 DEL 技术发现并优化的活性分子中,由 GSK 发现的占据近 7 成比例,但是 GSK 的技术仅供自用,不对外服务。国内代表性 CRO 企业纷纷布局 DEL 业务,药品康德作为 国内 CRO 龙头,2018 年也开始布局 DEL 业务,康龙化成重点布局 DNA 编码化合物库, 在 2018 年成功合成了第一个 DEL,巨头们的重视显示出对 DEL 行业发展前景的看好。 表 3:目前 DEL 技术领域对外服务的企业 2016-2019.3 对 公司名称 成立/库建立时间 合作模式 分子结构数量 库数量 Nuevolution 2001 年 项目转让、筛选服务 400,000 亿 数个 6 X-Chem 2009 年 筛选服务、项目转让 2,500 亿 近百个 18 药明康德 2018 年 筛选服务 800 亿 - - 成都先导 2012 年 4,000 亿 数百个 26 筛选、定制库、项目 转让等 外公布合作数量 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 16 行业报告 | 行业专题研究 在对外服务的 DEL 技术领域研发服务公司中,成都先导处于优势地位。2015 至 2019 年 3 月间已经公开的 DEL 技术合作项目中,有超过 1/3 是成都先导进行的,2018 年更是占据了 DEL 技术合作公开项目中的 75%(12 项) ,从已公开的合作项目统计看(2015 年至 2019 年 3 月) ,成都先导是 DEL 技术领域研发服务公司中获得合作项目最多的企业。 图 18:公司 DEL 技术合作全球领先(2015 年至 2019 年 Q1) 30 25 20 2 12 15 10 5 0 9 3 2 1 4 8 1 1 4 1 5 1 2015 3 5 2016 2017 3 1 2 2 1 2018 1 1 1 1 2 2019Q1 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 公司的主要客户来自于国内外知名药企,其中,海外客户收入占比 90%以上。截至目前, 已与成都先导建立合作关系的主要客户包括: (1) 全球跨国制药企业:辉瑞、强生、默沙东、赛诺菲、武田制药、勃林格殷格翰、 利奥制药、LG 化学等; (2) 国际知名生物技术公司:基因泰克、Aduro、Forma 等; (3) 国内大型医药企业:扬子江药业、天士力集团、先声药业等; (4) 支持新药研发的基金会(盖茨基金会) (5) 其他领域公司(巴斯夫) 表 4:公司主要客户来自于国内外知名药企 年度 2019 年 1-3 月 2018 年度 序号 客户名称 金额(万元) 占比(%) 1 辉瑞 2,185.9 43.07% 2 Forma 738.6 14.55% 3 LG 化学 546.5 10.77% 4 默沙东 368.6 7.26% 5 盖茨基金会 297.0 5.85% 合计 4,136.6 81.50% 1 辉瑞 4,290.1 28.37% 2 Forma 2,267.5 15.00% 3 默沙东 2,152.9 14.24% Janssen BioPharma Inc.,(前身为 Alios Biopharma Inc.) 845.5 5.59% Janssen 560.5 3.71% 小计 1,406.0 9.30% 武田制药 637.4 4.22% 合计 10,753.9 71.13% 4 5 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 17 行业报告 | 行业专题研究 辉瑞 1,627.9 30.59% Janssen BioPharma Inc.,(前身为 Alios Biopharma Inc.) 817.8 15.37% Janssen 666.8 12.53% 小计 1,484.6 27.90% 3 Arrakis Therapeutics Inc. 422.2 7.93% 4 先声药业 400.8 7.53% 5 默沙东 245.5 4.61% 合计 4,180.9 78.56% Janssen BioPharma Inc.,(前身为 Alios Biopharma Inc.) 747.4 45.50% Janssen 1.1 0.06% 小计 748.5 45.56% 2 辉瑞 278.7 16.96% 3 利奥制药 114.8 6.99% 4 Agios Pharmaceuticals,Inc. 75.9 4.62% 5 Pcovery Aps 70.4 4.29% 合计 1,288.3 78.42% 1 2 2017 年度 1 2016 年度 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 2016 年度、 2017 年度、 2018 年度和 2019 年 1-3 月海外客户收入分别达到 93.25%、 90.72%、 95.67%和 99.18%,随着公司研发的持续投入和经验积累,公司市场竞争力不断增强,业务 也进入快速拓展期,业务地区分布越来越广泛这证明了公司的技术成果与产业的深度融合。 表 5:成都先导近三年重大销售合同(截至 2019 年 3 月) 序号 委托方 1 辉瑞 DEL 库定制、靶点筛选 2 Forma DEL 库定制、靶点筛选 3 4 合同标的/服务内容 默沙东 履行期限 2017.04.11-2020.04.10 2018.04.03-2020.04.02 可延长至 2021.04.02 实际履行情况 正在履行 正在履行 DEL 库定制、靶点筛选 2018.07.10-2021.07.09 正在履行 靶点筛选 2017.03.14-2019.03.13 已履行 5 Janssen BioPharma Inc.,(前 化学合成 2017.01.01-2017.12.31 已履行 6 身为 Alios Biopharma Inc.) 化学合成 2018.01.01-2018.12.31 已履行 7 Janssen 靶点筛选 2016.08.01-2018.7.31 已履行 8 先声药业 靶点筛选、化学合成 2017.05.16-2020.05.15 正在履行 9 盖茨基金会 靶点筛选 2018.07.21-2023.07.20 正在履行 10 LG 化学 靶点筛选 2018.08.16-2021.08.15 正在履行 11 武田制药 靶点筛选 2017.09.05-2020.09.04 正在履行 Arrakis Therapeutics Inc. 靶点筛选 2017.03.09-2020.03.08 正在履行 2016.03.16-2017.03.15 已履行 12 13 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 公司在药物发现领域具有先发性优势,并通过持续技术积累巩固领先优势。 公司成立于 2012 年,是国内乃至全亚洲最早开始规模化从事 DEL 技术研发的公司。药物 筛选作为药物研发过程的最早期阶段,具有高技术壁垒和高附加值的特点,而 DEL 技术正 是药物筛选领域最前沿的技术之一。 公司科研人才优势明显:药物发现研发服务专业能力要求高,相关专业领域人才储备是公 司提供研发服务水平的关键。公司创始人 JIN LI(李进)博士具有二十多年从事创新药物 开发及团队管理的经验,并且已深度理解并掌握了 DNA 编码化合物合成及筛选全过程技 术,能够高效解决药物发现阶段的关键性问题。首席科学官 BarryA.Morgan 教授拥有超过 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 18 行业报告 | 行业专题研究 40 年的药物研发经验,也是将 DNA 编码化合物库技术工业化的主要发明人之一。明星科 研人员和充足的科研人才储备使得成都先导能持续保持竞争力。 图 19:2016-2018 成都先导员工人数 图 20:2016-2018 年成都先导人均薪酬 400 50% 315 288 300 216 200 20 40% 15 25.6% 13.4 25% 20% 30% 10 148 15% 20% 100 0 0 0% 2017 2018 员工人数 7.7% 5 10% 2016 30% 18.2 16.9 2017 人均薪酬(万元) 增速 资料来源:wind,天风证券研究所 5% 0% 2016 2019Q1 10% 2018 增速 资料来源:wind,天风证券研究所 公司申请多项专利,巩固技术领先优势:公司在设计并合成 DNA 编码化合物库过程中, 已取得 14 项发明专利授权并积累了丰富的相关经验,其中下表中国内专利 1 和 2 是公司 最核心的建库技术专利,保护期均到 2032 年,公司还有 60 余项发明专利正在申请,众多 的专利壁垒拉开了与后来者的技术差距,具有较大的技术和先行优势。 表 6:公司已取得 14 项发明专利授权 序号 专利名称 国别/ 专利类型 专利号 专利权人 保护期限 发明 ZL201210555548.3 先导有限 2012.12.20-2032.12.19 中国 原始取得 发明 ZL201210555088.4 先导有限 2012.12.20-2032.12.19 中国 原始取得 发明 ZL201410062710.7 先导有限 2014.02.24-2034.02.23 中国 原始取得 发明 ZL201410061271.8 先导有限 2014.02.24-2034.02.23 中国 原始取得 发明 ZL201410215068.1 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 中国 原始取得 地区 取得方式 国内专利 一种先导化合物的合成及筛选方 1 法与试剂盒 一种先导化合物的合成及筛选方 2 法与试剂盒 一种抑制 DPP-IV 的化合物及其 3 中间体 一种抑制 DPP-IV 的化合物及其 4 中间体 一种化合物给药前体及药物载体 5 制剂 6 一种药物靶标捕获方法 发明 ZL201410214864.3 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 中国 原始取得 7 一种化合物的细胞透膜的方法 发明 ZL201410215015.X 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 中国 原始取得 8 一种使用“一锅法”标记修饰生 发明 ZL201510527391.7 先导有限 2015.08.25-2035.08.24 中国 原始取得 发明 ZL201511018832.7 先导有限 2015.12.29-2035.12.28 中国 原始取得 物大分子的方法 一种制备吡咯酰胺类化合物的中 9 间体化合物及其制备方法与应用 国外专利 1 英国、 Compound Administration Precuror And Medicament Carrier 发明 3029059 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 Drug Target Capturing Method 3 化合物投与前駆体及び薬物担体 製剤 4 化合物の細胞膜透過の方法 原始取得 法国 Preparation 2 德国、 发明 9518998 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 美国 原始取得 发明 6215455 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 日本 原始取得 发明 6276390 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 日本 原始取得 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 19 行业报告 | 行业专题研究 5 薬物標的の捕獲方法 发明 6262848 先导有限 2014.05.21-2034.05.20 日本 原始取得 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 4. 创新新药研发转让&自研商业模式 不同于传统的只提供临床发现 CRO 服务的企业,公司创新商业模式,公司拥有的自主知识 产权的 DNA 编码化合物库,内含大量具有潜在成药可能性的药物结构 IP 可用来进行创新 药物项目的研发并推向临床,具有更高的商业价值。公司针对高潜力、高价值的靶点能够 自主进行新药研发,由公司新药研发团队完成药物发现、临床前、临床阶段的开发,在药 物开发到一定阶段后(先导化合物、临床前候选药物、临床候选药物)转让给合作伙伴, 或者自主进行后续研发。从而获得新药项目转让收入,包括首付、里程碑收入和收益分成。 在以 DEL 技术为平台,对外开展 DEL 筛选服务、DEL 库定制服务等 CRO 技术服务的基础 上,公司内部通过新药研发转让的项目可以大大加快创新药物的研发。这是成都先导基于 自身技术优势所制定的发展战略,该项目的实施有利于公司战略目标的实现。 一方面,成都先导在靶标筛选与验证、苗头化合物研究、先导化合物优化、药学研究、药 代动力学研究等多个领域积累了丰富的技术储备,基本涵盖了新药研发从化合物研究到临 床的各个阶段,具备一体化的新药研发核心能力。另一方面,在现代企业制度基础上建立 起的科学、高效的组织架构,形成了以项目为中心的科学管理体系,并建立了可靠的安全 管理体系,在保证机密的前提下实现了各个项目的高效协调运作。 截至目前,成都先导内部在研新药项目 20 余项,其中:已有 1 项进入临床Ⅰ期、2 项处于 临床前候选化合物阶段、2 项处于先导化合物优化阶段,另有多款药物处于苗头化合物发 现阶段。 表 7:公司在研项目 新药项目 苗头化合物发现 苗头化合物优化 先导化合物优化 临床前研究 临床 1 期 HDAC I/IIb2 Trk 肿瘤药物 HDAC6 STING SPHK2 CD155 其他 ROCK2 IL-17A 资料来源:公司首发招股说明书,天风证券研究所 5. 对标公司:日本 Peptidream 的独特发现平台 5.1. Peptidream 打造了全球领先的多肽分子发现体系 PeptiDream 是一家生物制药公司,成立于 2006 年,其核心技术为灵活地合成“非标准肽” (Flexizyme 技术) ,在一个小管(FIT 系统)中生成数万亿种类型的综合化合物库,以高速 筛选苗头药物。这些技术结合起来构成了公司的专有的肽发现平台系统(PDPS),供制药 企业使用。公司的主要收入来源是在合同签订后的每个里程碑处,从客户处收取一定收入。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 20 行业报告 | 行业专题研究 图 21:Peptidream 公司发展历程 2006.07 2013.06 2015.12 2016.07 2017.04 2017.06 2017.11 • 公司成立 • 在东京交易所创业板上市 • 转为在东京证券交易所一部上市 • 与Genentech(美国)签订PDPS技术许可协议 • 与Janssen(美国)签订药物开发联合研发协议 • 与Shionogi签订PDPS技术许可协议 • 与拜耳签订药物开发联合研发协议 • 与Genentech签订药物发现联合研发扩展合同 2018.06 • 与Merck签订PDPS技术许可协议 2018.09 2019.01 • 与Santen Pharmaceutical签订全面的药物发现开发联合研发协议 • 与Shionogi就多肽药物结合(PDC)签订联合研究协议 资料来源:公司官网,天风证券研究所 公司自 2015 年后营业收入增加明显,2018 年已达到 3.85 亿元。营业利润同样在 15 年后 实现腾飞,增速高达 468.4%,2018 年的营业利润达到 1.74 亿元,目前总市值达到了 329.86 亿元。 图 22:Peptidream 营业收入和营业利润情况 500 500% 400% 400 300% 300 200% 200 100% 100 0% 0 -100% 2013 2014 营业总收入(百万元) 2015 营业利润(百万元) 2016 2017 营业总收入增速 2018 营业利润增速 资料来源:wind,天风证券研究所 毛利率整体表现稳定,2015-2018 年稳定在 70%-75%之间, 净利率 2014 年后上涨幅度较大, 2016 年后趋于平稳,处于 35%-40%之间。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 21 行业报告 | 行业专题研究 图 23:Peptidream 毛利率及净利率情况 80% 60% 40% 20% 0% 2013 2014 2015 销售毛利率(%) 2016 2017 2018 销售净利率(%) 资料来源:wind,天风证券研究所 5.2. 多肽发现发现平台系统主要基于三项关键技术 1997 年,公司创始人之一 Hiroaki Suga 教授获得麻省理工学院(MIT)化学博士学位,在 美国水牛城大学任教。当时,学界正掀起一股研究核酶(ribozyme)的热潮。核酶是一种 RNA,具有酶的活性,能够催化一系列生物反应。Hiroaki Suga 研究多年发现一种核酶能 够将 400 多种不同的氨基酸与 tRNA 任意组合,而现有的多肽合成系统只能利用 20 种天然 氨基酸分子,Hiroaki Suga 称其为 Flexizyme,意为灵活的酶。 Peptidream 公司独有的多肽发现发现平台系统:PDPS(Peptide Discovery Platform System) 是面向下一代创新药物的发现平台,它基于三项关键技术: 5.2.1. Flexizyme 技术和 PDTS(肽发现翻译系统) 传统核糖体合成多肽主要是通过 tRNA 的转运作用和 tRNA 与核糖体间碱基对互补作用将 氨基酸依次连接到肽链上的,这种过程通常发生在生物体细胞内,这个过程包括两个重要 反应:1. 氨酰-tRNA 合成酶(ARSs)催化氨基酸连接到各自的 tRNA 上;2. tRNA 与 mRNA 在核糖体识别配对。其中第一步反应可以应用于体外合成多肽:采用重组 ARSs 可将特殊 氨基酸(AAs)与 tRNA 结合,但底物杂交率低下。 图 24:核糖体中肽链的合成 资料来源:Genome British Columbia,天风证券研究所 而 Flexizyme 能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸与 tRNA 结合, 合成 tRNA-氨基酸复合物, 以备下一步进行翻译。 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 22 行业报告 | 行业专题研究 图 25:Flexizyme(Fx)技术催化氨基酸连接到 tRNA 上 氨基酸(AAs) tRNA tRNA-AAs 复合物 资料来源:Flexizyme-Mediated Genetic Reprogramming As a Tool for Noncanonical Peptide Synthesis and Drug Discovery. Passioura, T.; Suga, H. Chem. Eur. J. 2013, 19, 6530.,天风证券研究所 PDTS(Peptide Discovery Translation System,肽发现翻译系统)是上述第 2 个关键反应的 合成系统:通过核糖体合成肽的无细胞转录/翻译系统。当 PDTS 被单独使用时,它只能合 成由 20 种天然氨基酸组成的肽,但当它与 Flexizyme 技术相结合时,可以使用 400 多种特 殊氨基酸合成各种肽。 5.2.2. 肽环化技术和改性技术 PDPS 的另一项重要构建技术是:环化各种链肽并将其转化为特殊环肽。 肽环化技术通过改变肽链一端的基团,使其能通过化学反应收尾相连形成环肽。要步骤为: 1、用 N-2-氯乙酰氨基酸取代 N-端(起始密码子) ;2、分子内硫醚与下游半胱氨酸键的 形成;3、自发环化(甚至可能发生在核糖体内) 。 图 26:公司采用的肽环化技术 资料来源:Technologies for the Synthesis of mRNA-Encoding Libraries and Discovery of Bioactive Natural Product-Inspired Non-Traditional Macrocyclic Peptides. Ito, K.; Passioura, T.; Suga, H. Molecules 2013, 18, 3502.,天风证券研究所 特殊环肽与常见线性肽相比,具有很多优点,如结构更加刚性、对靶蛋白有更高亲和力和 选择性、在体内更稳定等。PDPS 还包括其他各种特殊的肽修饰技术,可以显著减少命中 肽搜索的工作时间。 5.2.3. PD 显示(PeptiDream Display) 上述两种技术使得快速制备多种肽库成为可能,接下来就需要从包含数千种肽的库中选择 可能有治疗作用的命中肽。与其他显示技术相比,PD 显示能够在短时间内识别筛选出命 中肽,并具有极高的重现性和重复性。公司对 PD 显示不断进行优化,以配合正在研究的 肽流技术。 5.3. 基于多肽发现平台,公司发展三大业务 5.3.1. 合成多肽,通过抑制蛋白质间作用治疗疾病 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 23 行业报告 | 行业专题研究 多肽治疗剂适用于多种治疗领域,可以作为一些独特通路的抑制剂或激活剂,抑制蛋白质 间相互作用,而几乎没有针对这种通路的小分子抑制剂。 多肽治疗剂对细胞外靶点效果理想(尽管有越来越多的证据表明它们也可用于对付细胞内 靶点),具有高度选择性和有效性,相对安全和良好的耐受性,并可通过多种途径给药。 与目前的生物疗法相比,在质量控制和制造成本方面也有显著的优势,这两者对于降低药 品价格和控制未来药品质量都极为重要。 5.3.2. 通过命中肽获得信息,合成低分子化合物 低分子治疗剂通常包括口服的大多数片剂治疗剂。由于分子量小,低分子能够通过口服吸 收,通常易于在器官和细胞中扩散,因此有望定位到细胞内的靶点。目前,针对下一代生 物位点的新低分子量化合物(治疗剂)的鉴定和开发变得越来越困难。Peptidream 通过 PDPS 和先进的药物发现技术,利用从命中肽获得的信息来设计制造低分子量化合物,使 其既具有低分子量化合物的优点,如口服吸收能力,又具有原始多肽优异的药理活性。 5.3.3. 合成多肽-药物偶联物(PDCs) 多肽-药物偶联物(PDCs)通过多肽部分靶向定位体内特定的细胞或组织,在不影响健康 细胞/组织的情况下,将连接的药物递送到患病细胞/组织,从而减少副作用并使治疗更有 效。比其他替代品(特别是抗体),多肽非常适合这种作用,并显示出明显的优势。可与 这些多肽连接的负载物可以有很多,如细胞杀伤毒素、需要靶向的小分子药物、含有纳米 颗粒的药物、小干扰 RNA 药物以及其他免疫调节和免疫刺激化合物。 5.4. 通过技术许可,建立全球广泛合作关系 自 2010 年以来,Peptidream 公司利用独有的药物开发平台系统 PDPS 不断推广三项业务 战略: 1 药物发现联合研发合同; 2 PDPS 技术许可; 3 战略联盟,并广泛与全球公司展开合作。 图 27:Peptidream 公司合作伙伴情况 资料来源:公司官网,天风证券研究所 除上述药物发现联合研究和开发协议和 PDPS 技术许可协议的模式以外,公司还通过战略 联盟扩大内部开发渠道。 公司现与 JCR Pharma 共同开发 PDC 肽;与 Modulus Discovery 共同使用计算化学方法发 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 24 行业报告 | 行业专题研究 现和开发小分子候选药物;与 Heptares 共同发现和开发针对炎性疾病的治疗剂;与 Kleo 是发现和开发新型小分子免疫肿瘤治疗药物的联合合作伙伴;与川崎医学院联合研究和开 发治疗 Duchenne 肌营养不良症( “DMD” )的新型肌肉萎缩抑制剂;与 Nihon Medi-Phisics 联合研究和开发治疗和诊断的肽放射性同位素(RI)结合物。 此外,盖茨基金会的资助将为 Peptidream 公司的多个项目提供资金,以筛选治疗疟疾和结 核病的新型治疗性大环肽候选物。 5.5. 总结——技术+专利+先发优势使得成都先导优势明显 从 Peptidream 的发展历程我们可以看出,公司结合独有的药物发现平台系统,拥有自主知 识产权,可以建立大量的多肽类化合物库,同众多大型药企建立起合作,产品也展现出有 效和选择性治疗的前景。公司开发的药物筛选平台结合多项核心技术,在新药开发越来越 困难的当下,已经让公司发展成为一个市值约 330 亿人民币的创新药企业。 成都先导 DEL 的设计、合成与筛选,属于早期药物发现领域的创新性热点方向之一,与传 统的 HTS 相比具有明显的优势,可以以极低的成本、很少的化学污染,在较短的时间内建 立起规模巨大的小分子实体化合物库,并通过潜在治疗靶点筛选和分子优化而得到先导化 合物。成都先导的 DNA 编码化合物库具有较好的设计质量和合作质量,并且能够覆盖已 经成药的小分子和已知生物活性分子所含有的大部分结构,并对此进行了更深度的拓展, 使其小分子结构数量规模巨大。加之公司独特的建库技术和 DEL 领域的先发优势,构成了 公司的核心竞争力,公司主营业务大多在国外,独特的技术优势加之不断创新的技术点, 凭借药物发现领域内的先发性优势,公司有望持续高速发展,成为药物早期筛选领域的领 跑者。 6. 募投项目 公司 2019 年 5 月 27 日第一次临时股东大会审议通过了《关于公司首次公开发行股票募集 资金运用及募集资金投资项目可行性的议案》 ,本次拟公开申请发行不低于 4,000 万股人民 币普通股(A 股) ,实际募集资金金额将由最终确定的发行数量和发行价格决定。本次募集 资金扣除发行费用后,将按照项目的轻重缓急投资于以下项目: 表 8:公司募投资金(万元)及投资方向 序号 募集资金投资方向 投资总额 预计使用募集资金金额 金额 比例 1 新分子设计、构建与应用平台建设项目 49,795.51 49,795.51 75.44% 2 新药研发中心建设项目 16,207.36 16,207.36 24.56% 合计 66,002.87 66,002.87 100.00% 资料来源:招股说明书,天风证券研究所 本次募集资金投资项目,紧密围绕着公司主营业务展开,有利于公司战略实施,将助推公 司现有主营业务、创新药物开发和国际化营销服务能力三大方面全面提升。 7. 风险提示 1. 科创板上市进度不及预期; 2. DEL 技术商业化时间较短的风险; 3. 新药研发失败的风险; 4. 竞争对手进入市场导致竞争加剧; 5. 依赖单一技术的风险 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 25 行业报告 | 行业专题研究 分析师声明 本报告署名分析师在此声明:我们具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力,本报告所表述的 所有观点均准确地反映了我们对标的证券和发行人的个人看法。我们所得报酬的任何部分不曾与,不与,也将不会与本报告中 的具体投资建议或观点有直接或间接联系。 一般声明 除非另有规定,本报告中的所有材料版权均属天风证券股份有限公司(已获中国证监会许可的证券投资咨询业务资格)及其附 属机构(以下统称“天风证券”) 。未经天风证券事先书面授权,不得以任何方式修改、发送或者复制本报告及其所包含的材料、 内容。所有本报告中使用的商标、服务标识及标记均为天风证券的商标、服务标识及标记。 本报告是机密的,仅供我们的客户使用,天风证券不因收件人收到本报告而视其为天风证券的客户。本报告中的信息均来源于 我们认为可靠的已公开资料,但天风证券对这些信息的准确性及完整性不作任何保证。本报告中的信息、意见等均仅供客户参 考,不构成所述证券买卖的出价或征价邀请或要约。该等信息、意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目的、财务状况以 及特定需求,在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估,并应同时考量各自 的投资目的、财务状况和特定需求,必要时就法律、商业、财务、税收等方面咨询专家的意见。对依据或者使用本报告所造成 的一切后果,天风证券及/或其关联人员均不承担任何法律责任。 本报告所载的意见、评估及预测仅为本报告出具日的观点和判断。该等意见、评估及预测无需通知即可随时更改。过往的表现 亦不应作为日后表现的预示和担保。在不同时期,天风证券可能会发出与本报告所载意见、评估及预测不一致的研究报告。 天风证券的销售人员、交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准、采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报 告意见及建议不一致的市场评论和/或交易观点。天风证券没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务。天风证券的 资产管理部门、自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策。 特别声明 在法律许可的情况下,天风证券可能会持有本报告中提及公司所发行的证券并进行交易,也可能为这些公司提供或争取提供投 资银行、财务顾问和金融产品等各种金融服务。因此,投资者应当考虑到天风证券及/或其相关人员可能存在影响本报告观点客 观性的潜在利益冲突,投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一参考依据。 投资评级声明 类别 说明 股票投资评级 行业投资评级 评级 体系 买入 预期股价相对收益 20%以上 自报告日后的 6 个月内,相对同期沪 增持 预期股价相对收益 10%-20% 深 300 指数的涨跌幅 持有 预期股价相对收益-10%-10% 卖出 预期股价相对收益-10%以下 强于大市 预期行业指数涨幅 5%以上 中性 预期行业指数涨幅-5%-5% 弱于大市 预期行业指数涨幅-5%以下 自报告日后的 6 个月内,相对同期沪 深 300 指数的涨跌幅 天风证券研究 北京 武汉 上海 深圳 北京市西城区佟麟阁路 36 号 湖北武汉市武昌区中南路 99 上海市浦东新区兰花路 333 深圳市福田区益田路 5033 号 邮编:100031 号保利广场 A 座 37 楼 号 333 世纪大厦 20 楼 平安金融中心 71 楼 邮箱:research@tfzq.com 邮编:430071 邮编:201204 邮编:518000 电话:(8627)-87618889 电话:(8621)-68815388 电话:(86755)-23915663 传真:(8627)-87618863 传真:(8621)-68812910 传真:(86755)-82571995 邮箱:research@tfzq.com 邮箱:research@tfzq.com 邮箱:research@tfzq.com 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 26
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