中国银河-丹滴FDA认证的最大不确定性已消除,继续战略性推荐

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行业: 医药制造
作者: 李平祝
发布机构: 中国银河
发布日期: 2017-01-03
[table_research] 公司点评●医药生物行业 2016 年 12 月 29 日 [table_main] 丹滴 FDA 认证的最大不确定性已消 除,继续战略性推荐 公司点评报告模板 天士力( 600535.SH ) 推荐 维持 投资要点: 分析师 1.事件 李平祝 公司发布《关于复方丹参滴丸美国 FDA 国际多中心 III 期临床 试验结果的公告》。公司在中国已上市的独家产品复方丹参滴丸为 申报美国 FDA 在美国新药上市批准进行的全球多中心随机双盲大 样本 III 期临床试验,经过数据管理和统计分析工作,形成了《临 床试验顶层分析总结报告(Topline Analysis Report)》并将相关内容 予以公告。 报告显示复方丹参滴丸在主要临床终点上具有显著的量效关 系、增加 TED 的作用明显优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组。 次要疗效观察终点指标佐证主要临床终点指标,疗效证据成链。此 外,本次试验再次证明了丹滴的临床安全性。整个试验期间没有发 生任何与试验方案或丹滴相关的严重不良事件,所有其他一般不良 事件均低频率、较轻微、可自愈。三期临床的顶层分析报告说明复 方丹参滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的美国 FDA II 期临床试验的安 全性、有效性结果得到进一步验证。 2.我们的分析与判断 (一)有效性及安全性得到证实,丹滴美国 FDA 认 :010-83574546 :lipingzhu@chinastock.com.cn 职业证书编号:S0130515040001 特此鸣谢 佘宇 010-83571335 (sheyu@chinastock.com.cn) 对本报告的编制提供信息。 市场数据 2016-12-29 A 股收盘价(元) 41.17 A 股一年内最高价(元) 45.28 A 股一年内最低价(元) 31.28 沪深 300 3297.76 市盈率 35.22 总股本(万股) 108047.59 实际流通 A 股(万股) 103284.27 限售的流通 A 股(万股) 4763.32 流通 A 股市值(亿元) 证的最大不确定性已经消除 相对沪深 300 表现图 复方丹参滴丸在主要临床终点上具有显著的量效关系、增加 TED 的作用明显优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组。在临床研 究的前四周治疗期间,复方丹参滴丸高、低剂量增加 TED 的作用 类似;随后至第六周,高剂量组随服药时间而继续增加 TED 的速 率保持不变,低剂量组的增速相对有所放缓,但均具统计学显著意 义(p<0.001)且显著优于安慰剂对照组及三七冰片拆方组(p<0.05); 第六周试验治疗结束时的点对点比较显示,高剂量组的作用高于低 剂量组,且两组均显著优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组 (p<0.05)。 沪深300 16-10-31 天士力 16-8-31 16-6-30 16-4-30 16-2-29 (1)有效性得到证实,量效关系显著,证据成链 证券研究报告 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% -20% -25% -30% 15-12-30 公司顶层分析结果发布,结果显示在以标准布鲁斯平板运动试 验条件下最大运动耐受时间 (TED, Total Exercise Duration) 改变作 为主要临床终点指标的大样本、随机双盲、全球 9 个国家/地区的 127 个中心的 III 期临床研究中,丹滴的有效性、安全性和临床价 值得到进一步确认,丹滴 FDA 认证的最大不确定性已经消除。 www.chinastock.com.cn 425.22 资料来源:中国银河证券研究部 相关研究 天士力(600535):中药现代化龙头,即将实现 [table_report] 我国新药 FDA 零的突破 2016-09-09 天士力(600535)三季报点评:业绩低于预期, 看好逻辑不变 2016-10-25 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明 公司点评/医药生物行业 次要疗效观察终点指标佐证主要临床终点指标,疗效证据成链。在 4 周治疗期后,复方 丹参滴丸高、低剂量组相对于安慰剂组可减少每双周硝酸甘油使用量 25%,同比安慰剂组在 此期间大约增加了硝酸甘油使用量 9%。复方丹参滴丸高、低剂量组相对于安慰剂组还可显著 降低每双周心绞痛发作次数 27%,同比安慰剂组仅减少心绞痛发作次数 0.001%。 此外,为体现中药起效缓慢、药效持久的特点,试验特别使用 TED 随时间的变化率(即 斜率)作为其有效性的重要参数,结果也同样证实丹滴有非常明晰的时效关系,证明其长久 持续上升的有效性:治疗组与三七+冰片拆方组/安慰剂组的差异值从第二周的 20 多秒上升至 第六周的 80 秒左右,斜率明显且陡峭,这一针对有效性的评判标准也已为 FDA 所接纳。 (2)确认安全性,验证高剂量条件下临床使用安全 本次试验再次证明了复方丹参滴丸的临床安全性。整个试验期间没有发生任何与试验方 案或复方丹参滴丸相关的严重不良事件。所有其他一般不良事件均低频率、较轻微、可自愈, 不同研究组之间的不良事件发生率没有区别,验证了复方丹参滴丸在本试验使用的高剂量条件 下临床使用安全。 在本次三期临床试验之外,公司还已完成及将要完成其他附加试验以佐证丹滴的安全性 和耐受性,例如药理毒理学试验:急毒、长毒、致癌等;药物相互作用试验:包括药效学相互 作用试验如华法令、阿司匹林等,药代动力学相互作用试验如体内的各种代谢酶等;健康志愿 者剂量爬坡试验:最高到国内目前使用剂量的 18 倍,受试者全部完成,没有出现提前终止试 验或不良反应,证明丹滴有极高的安全治疗窗口。 虽然丹滴在国内有长期使用历史作为支持,在安全性方面不存在问题,但是为了更好地满 足 FDA 及药政法规的严格要求及为药品未来上市写一份漂亮的药品说明书考虑,公司认真设 计和完成了大量附加实验,向符合药政管理机构要求迈进了更大的一步,也向被市场认可迈进 了一步。 (二)三期顶层结果发布意义重大,距离获美国 FDA 批准还有一 步之遥 丹滴三期临床试验顺利完成,并形成《临床试验顶层分析总结报告》,顶层分析结果正面、 理想,这一结果对于丹滴这款药物自身、对公司及对整个行业都具有重要意义。 (1)丹滴获批可能性进一步增加,有望成为国内首个 FDA 认证创新药 丹滴现在已经成为全国首个完成美国 FDA 三期临床试验的药品。如能顺利获批,则会是 美国 FDA 认证的源自中国的第一个自主创新新药,也是全球首个现代复方中成药。 在美国,新药研发可分为三个层次:1.证实安全性、有效性和临床价值;2.满足药政管理 法规的要求;3.(如能获批上市)能够被包括医生、保险公司、社会等医疗体系所接受,能否 给老百姓和社会带来真正的益处——具体而言就是通过足够详实的临床试验和研究为其写一 个漂亮的药品说明书(PI)。这三个层次不是彼此独立的,而应该被整体考量。而公司为包括 丹滴在内的中药国际化也制定了“三步走”战略:1.走出去,走出国门;2.走进去,走进国外医 疗体系;3.走上去,走进高端医疗市场,真正在市场上形成价值。这三个步骤同样也不是分别 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 1 公司点评/医药生物行业 独立的,而要通过整体过程中的每一步去实现。 图 1:美国新药研发上市层次与公司国际化战略都要求整体性考量 资料来源:中国银河证券研究部 目前顶层分析报告结果已经证实了其安全性、有效性及临床价值,完成了新药研发的初 步要求;下一步公司需要完成分层分析,之后还需要与 FDA 开会讨论两次:1.分层分析之后 的细节讨论;2.Pre-NDA 会议(新药申报前会议) 。两次会议之后,就可以知道目前所有的材 料能否满足药政法规的需求。此前公司已经取得 SPA 授权,意味着试验设计、研发设计等方 面已与 FDA 取得一致,具有一定保障。 试验良好的试验设计和试验结果有可能帮助公司省掉第二个三期临床试验。按照 FDA 相 关法规的要求,新药批准一般要做两个大型独立的三期临床,这样的规定主要为了减少假阳性、 保证临床试验结果具有一致性、保证其能反映大样本的情况和现实等。但这也不是必须,按照 FDA 的《医药工业研发指南(GUIDANCE FOR INDUSTRY Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drugs and Biological Products)》,如能证实一次单个试验具有如下特征 (不要求全部具备) ,则可以考虑视其为具备足够证据证明单个试验的有效性,就可以只做一 次试验,这些特征包括:  大型多中心研究(不过要强调没有哪个研究中心提供了过于大比例的患者,而且显 著性也不是由单个中心提供的) ;  不同研究子集之间的一致性;  在单次临床试验中进行了多次研究,比如既包含单一药物治疗又包含联合用药的评 估;  包含不同事件的多个临床研究终点;  统计上很有说服力的发现(就是强调显著性) ;  此外,一般来说省掉第二个三期临床的试验对病种有要求,比如是会有较高死亡率、 不可逆的发病和预防有潜在严重后果的疾病等,这样的试验再做一次可能引起伦理 问题。而如果是症状一般的疾病则较难达到要求。 可以看到,根据顶层分析报告,上述要求除了第二点不能确定之外,其余几点本次三期临 床试验都在一定程度上符合条件。更重要的是,公司在三期临床开始前取得 SPA 的授权、与 FDA 在很多问题上达成一致,并且一直与 FDA 保持积极联系沟通,因此我们认为本次三期临 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 2 公司点评/医药生物行业 床试验应能够尽可能多地说明问题,从而具备一定可能性省掉第二次三期临床试验,或者在法 律法规的框架下改变第二次三期临床试验的方案、条件、大小规模或利用其它试验替代等。 图 2:丹滴赴美上市史 资料来源:公司公告、中国银河证券研究部 (2)丹滴如能顺利获批,对公司与行业皆有重大影响 丹滴如能顺利获批,对于公司以及对于我国医药产业都意义重大。对于公司而言,丹滴如 能成功获批,将是源自中国的第一个自主创新新药,且为慢性稳定性心绞痛及相关领域最具 竞争力的药品,其全球市场空间极大:1.开拓北美巨大市场:根据美国心脏病学会及国际市场 调研机构 Credence Research,北美是慢性心绞痛全球最大市场,慢性心绞痛影响超过 700 万北 美人,年轻人久坐不动等不良生活方式使这一市场不断上升,2015 年全球整体心绞痛市场将 近 80 亿美元,到 2022 年预计上升为 126 亿美元。而丹滴与北美现有竞品相比优势显著,广受 北美销售渠道及保险公司关注。2.中国本土市场也有受益空间:丹滴在中国医院处方量仍有较 大提升空间(国内目前开丹滴处方的医生仅有约 20%-30%),如能顺利获批,则意味着以最严 格的临床标准作出的数据证明丹滴安全有效,因而在国内有极积极正面的学术推广影响。3. 其他国家/地区上市所需时间有望缩短,国际化步伐加速。4. 打造创新中药国际化平台,全面 推进国际化战略,意味着公司具备了中药国际化的可复制的通路,对后续品种起到辐射作用, 有望形成中医药国际化的集团军。 此外,丹滴三期临床试验的理想结果也对我国医药产业影响巨大。我们认为其影响将比获 得诺贝尔奖更大。一方面提升了我国中药国际化、走出去的信心,预示着为中成药走入国际市 场带来了一个良好的开端。此外,也促成了世界领域专家对于中医药,尤其是中药的理解与认 知,公司将继续努力,争取促进东西方对中医药达成共识。另一方面,在改革进程加速,医保 控费、行业监管日益严格,医保基金支出减少的行业背景下,公司能利用国际化带动公司的转 型升级,用过硬的技术实力、药品质量和国际化道路对冲国内政策风险和需求端下行的风险, 在这方面为行业做出了良好的榜样。 (三)安全性、有效性、价格皆胜于现有竞品,彰显商业价值 雷诺嗪(Ranexa/ Ranolazine)是目前复方丹参滴丸在国际市场上的主要竞争产品,也是 FDA 在慢性心绞痛领域距离现在最近批准的一款药品, 于 06 年获批上市。 该药品目前有 500mg 和 1000mg 两种剂型(针对不同程度的病情) ,用量均为一日两次。 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 3 公司点评/医药生物行业 (1)适应症 慢性心绞痛。该药作为新分子实体获批,在其获批之前十年都没有针对慢性心绞痛的新药 获批(再往前就是 1970s 的钙通道阻滞剂,此外还有β受体阻滞剂等老药)。与老药相比,雷 诺嗪的明显优势就在于不影响血压和心率。 (2)主要临床试验 该药在 NDA 前做了 2 个三期临床和 3 个二期临床试验, 在上市后又进行了多个临床试验。 公认的比较重要的临床一共有四个,MARISA、CARISA、ERICA、MERLIN-TIMI 36。其中 前两个是 NDA 前的三期临床,这两个三期临床试验的试验设计基本都是参照老药来进行,使 用改良布鲁斯方案平板运动试验(ETT)来确定主要终点。 表 1 :MARISA 与 CARISA 试验方案对比 试验简称 MARISA (CVT 3031) CARISA (CVT 3033) 试验全称 雷诺嗪治疗稳定性心绞痛的单一药物治疗的评估 雷诺嗪治疗稳定性心绞痛的联合用药的评估 试验阶段 3 期(第一个) 3 期(第二个) 研究多种剂量的雷诺嗪单一用药治疗慢性心绞痛的 研究雷诺嗪与地尔硫卓或阿替洛尔或氨氯地平联合 功效 用药在谷值时的 ETT 试验效果 试验设计 随机、双盲、4 期交叉设计 分层、平行、随机、双盲 对照组 安慰剂 安慰剂 试验目的 雷诺嗪(一日两次) 500mg 治疗 1000mg 1500mg 安慰剂(一日两次) 雷诺嗪(一日两次) 750mg 1000mg 安慰剂(一日两次) 治疗时长 4周 12 周 参与人数 191 823 主要终点 血药浓度谷值时的运动持续时长 血药浓度谷值时的运动持续时长 数据来源:雷诺嗪 NDA 文件,中国银河证券研究部 a. MARISA(雷诺嗪治疗稳定性心绞痛的单一药物治疗的评估) MARISA 的具体方案见上表所示。 有效性结果方面:  有效性的衡量:由于存在三组剂量,为控制第一类错误在 0.05 水平上,需依次对比: 1.雷诺嗪 1500mg 与 1000mg 剂量下平均时间与安慰剂的对比;2.如果 1 在 0.05 水平 上显著,分别将 1500mg 与 1000mg 雷诺嗪与安慰剂进行对比;3.如果 2 在 0.05 水平 上显著,将 500mg 雷诺嗪与安慰剂进行对比。  结果:一、主要终点达到,雷诺嗪 1500mg 与 1000mg 的 ETT 持续时长均值显著高于 安慰剂(p < 0.001);三种剂量单独分别与安慰剂进行对比结果皆显著(p ≤0.003)。二、 量效关系明晰,500mg\1000mg\1500mg 在血药浓度谷值时分别比安慰剂延长了 24、 34、46 秒,峰值时分别延长了 29、50、56 秒。三、此外,意向性治疗分析结果和 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 4 公司点评/医药生物行业 ST 段下移时间等方面皆能佐证。 安全性结果方面:与 CARISA 合并汇报,见(2) 。 b. CARISA(雷诺嗪治疗稳定性心绞痛的联合用药的评估) CARISA 与上一个试验的主要区别在于有稳定的背景用药,包括地尔硫卓、阿替洛尔和氨 氯地平,这些背景用药都是当时常见的其他抗心绞痛药品(有效剂量) 。此外还有一些时长、 分层方面的区别。在试验终点的选择上,除了有上一个试验的主要和次要终点之外,还加上心 绞痛的频率、硝酸甘油的消耗和 12 周后退出治疗后的反弹情况这三个次要终点。 有效性结果方面:  有效性的衡量:为保证第一类错误控制在 0.05 水平上,需依次对比:1.两种剂量的 平板运动持续时长均值与安慰剂的时长差异是否显著;2.假设 1 在 0.05 水平上显著, 那么分别对比两种剂量和安慰剂的时长。  结果:主要终点达到,然而量效关系不明晰,存在多种倒置(低剂量 vs 高剂量,谷 值与峰值之间等)。从治疗时间看,2、6、12 周效果基本一致,显示出药效随时间损 失较小。12 周结束后没有显著的反弹(心绞痛发病率提升),但是在停药后两天之内 对平板试验的效果就减退了。此外研究还进行了了影响药效的子组别分析等。 安全性结果方面:在 MARISA 和 CARISA 试验过程中,常见的(2%以上)不良反应有多 种,其中随剂量相关上升的有眩晕、头痛、便秘、恶心等。 雷诺嗪发生严重不良反应的概率(6.1%)大于安慰剂组(3.1%);发生心肌梗死的概率(0.6%) 大于安慰剂组(0.2%);造成中断试验的病人比例(8.3%)大于安慰剂组(4.0%),中断的主 要原因是头晕和恶心。 在这两次三期临床之后,FDA 批准雷诺嗪上市,不过只是作为二线治疗用药(不能单独 使用,需与β受体阻滞剂等共同使用,或者仅在其他药物都不奏效时使用) ,这其中主要原因 是雷诺嗪的安全性受到质疑。因此雷诺嗪的生产企业 CV 治疗公司和后来的吉利德都继续对其 进行临床试验并提出补充新药申请(sNDA),这些临床试验主要包括 ERICA 和 MERLIN. c. ERICA(雷诺嗪治疗慢性心绞痛的有效性试验) 表 2:ERICA 和 MERLIN 试验方案 试验简称 ERICA 试验全称 雷诺嗪治疗慢性心绞痛的有效性试验 试验时间 2004~2006 2004~2007 在最大剂量氨氯地平的背景下,雷诺嗪能否减少 研究雷诺嗪用于治疗非 ST 段抬高型急性冠状动脉 心绞痛 综合征的安全性和有效性(包括急性和长期治疗) 试验目的 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 MERLIN-TIMI 36 雷诺嗪用于减少非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合 征局部缺血的代谢效能 5 公司点评/医药生物行业 试验设计 随机、双盲、平行 随机、双盲、平行 对照组 安慰剂 安慰剂 在氨氯地平 10 mg/day 的背景下: 雷诺嗪一日两次(500mg 第一周,1000mg 余下 治疗 各周) vs 安慰剂 雷诺嗪 200mg 静脉滴注 1h,继以 80mg/h 的速度静 滴 96h;然后口服雷诺嗪 1000mg 每日两次,持续约 12 个月。对照组接受同样的静脉滴注和口服治疗方 案,但只服用安慰剂。 治疗时长 6 周(此外还有基期 1 周) 18 个月 参与人数 565 6560 主要终点 发生心绞痛的频率(每周) 心源性死亡、心脏病发作和再发性缺血的首次发作 (复合终点) 数据来源:FDA,NCBI,TIMI Study Group,Clinical Trials,中国银河证券研究部 ERICA 的具体方案见上表所示。  有效性结果:心绞痛发作显著减少(p=0.028),硝酸甘油的使用显著减少(p=0.014) 。  不良反应方面,结论与前两个试验基本类似,便秘、外周水肿、头晕、恶心、头痛 等概率高于安慰剂。 d. MERLIN-TIMI 36(雷诺嗪用于减少非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合征局部缺血的代谢效 能)  有效性结果:1.心源性死亡、心脏病发作和再发性缺血的首次发作的联合假设检验: 不显著,p=0.11;2.仅针对再发性缺血:显著,p=0.03。3.其他两个单个终点心源性 死亡、心脏病发作也都不显著。  虽然主要终点没有达到,但是此次研究证实了雷诺嗪在高危患者(ACS)中的安全 性和具备一定程度的有效性。因此此次试验之后,FDA 于 08 年 11 月将雷诺嗪的地 位抬升为一线治疗用药。 (3)禁忌症与不良反应 雷诺嗪的主要问题集中在安全性受质疑方面,这也是其一开始仅被批准为二线用药的原因。 虽然后来被批准为一线用药,但是其安全性和耐受性仍然广受诟病,患者在用药过程中仍然需 对其安全性进行关注,适用范围及安全范围狭窄。 a.QT 间期延长。这是雷诺嗪最致命的弱点。雷诺嗪会导致 QT 间期延长,这一问题最开始是 通过理论发现的,而在 NDA 前的两个三期临床 MARISA 和 CARISA 中,可以观察到与剂量 相关的轻微 QT 间期延长;此外公司为了评估这一问题做了临床试验 CVT 3111,研究高剂量 静脉注射雷诺嗪是否会导致 QT 间期延长及其他副反应,答案是高剂量会导致显著的 QT 间期 延长,斜率约为 2.29 毫秒/每 1000ng/mL,此外也观察到高剂量雷诺嗪会导致晕厥等严重不良 反应。因此针对老年人、体重过轻者、充血性心力衰竭等患者尤其需要注意用药剂量和观察用 药过程中的反应。 此外,患有轻度、中度和重度肝损伤的患者面临的 QT 间隔延长斜率会远高于前述的数值、 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 6 公司点评/医药生物行业 更陡峭,也就是面临更严重的 QT 间隔延长问题,因此不能使用。 当然,原本就患有 QT 间期延长或者有相关家族病的患者也禁止使用。 b.禁忌症及配伍禁忌:强 CYP3A 抑制剂(如酮康唑、克拉霉素、奈非那韦)、CYP3A 诱导剂 (如利福平、苯巴比妥、圣约翰草)、肾功能衰竭等。 c.其他不良反应,即前述临床试验中发生的头晕、头痛、便秘、恶心等。 (4)商业历史 图 3:雷诺嗪商业简史 资料来源:中国银河证券研究部 图 4:雷诺嗪近年来销售收入 数据来源:Gilead 年报,中国银河证券研究部;16、17 年预测数据源于 Bloomberg 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 7 公司点评/医药生物行业 注:第一年增速较大主要是因为 09 年刚并表,收入未完全纳入 图 5:雷诺嗪上市以来医疗机构销售收入(不包括零售) (单位:美元) 数据来源:Symphony Health Solutions;中国银河证券研究部 图 6:雷诺嗪上市以来零售处方金额(单位:美元) 数据来源:Symphony Health Solutions;中国银河证券研究部 (5)复方丹参滴丸与雷诺嗪相比优势显著,有望成为慢性稳定性心绞痛领域 最具竞争力的药品 丹滴相对于雷诺嗪的安全性优势非常明显。如前文所示,雷诺嗪具有导致 QT 间期延长的 无法回避的根本性问题,这也是最开始仅作为二线用药上市的原因。虽然后来在大规模 sNDA 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 8 公司点评/医药生物行业 试验 MERLIN-TIMI 36 后被 FDA 批准为一线用药,但是在药品说明书和用药过程中都仍需对 QT 间期延长的潜在风险再三强调。此外在几次主要临床试验中,雷诺嗪也都展示出相对安慰 剂具有更高的不良反应。这些安全性问题都是丹滴没有的。 耐受性方面,丹滴已经完成了剂量爬坡试验,用量达到最高到国内目前使用剂量的 18 倍, 受试者全部完成,没有出现提前终止试验或不良反应,证明丹滴有极高的治疗窗口。而反观雷 诺嗪,其治疗窗口非常狭窄,最高用量就是 1000mg*2 次/每天,其血药浓度达到 8000–10,000 ng/mL 时(平均来讲就是最高剂量的 4-5 倍)病人就会因为头晕、恶心、呕吐、感觉异常、复 视、混淆,偶尔晕厥等严重不良反应而不得不去看医生,剂量再提高就会出现 QT 间期延长的 问题。 表 3:安全性对比 安全性问题 雷诺嗪 复方丹参滴丸 QT 间期延长 存在问题 无 严重不良反应 头晕、头痛、便秘、恶心等 无 治疗窗口 狭窄 大 禁忌症与配伍禁忌 多 较少 数据来源:中国银河证券研究部 丹滴在有效性方面也胜于雷诺嗪,我们认为这一有效性被市场所低估。丹滴三期试验结 果 TED 值无论在绝对值还是彰显的时效、量效关系方面都优于雷诺嗪:在绝对值方面,丹滴 三期治疗组与三七+冰片/安慰剂组的差异值远大于雷诺嗪的 24 秒;从时效关系、量效关系看, 丹滴从第二周的 20 多秒提升到第六周的 80 多秒,斜率非常陡峭,时效、量效关系非常显著, 而反观雷诺嗪,如我们前文所列示,CARISA 试验中量效关系不明确,出现多种倒置。因此, 我们认为丹滴在有效性方面的优势被市场低估。 市场关注点在于公司公告未公布第四周具体数据,但我们认为第六周数据足以说明问题、 能够证实丹滴的有效性。第六周中参与临床试验的病人无论是脱落情况还是服从情况都已经 进入了稳定的状态,因此这个时间点的结果是稳定的,既然第六周数据已经达到了非常大的显 著性,比如现实中 P 值远远小于 0.05,则顶层分析不会因为细节分析而发生根本性的改变, 已经能够充分体现临床治疗的意义与效果。而 FDA 对新药的审查重视的是能否使病人受益的 实质,具体周数并无影响。纵观近年来以 ETT 时间作为主要终点的临床试验,其检测时间从 2 周到一年的都有,没有任何强制性要求。 表 4:近年来以 ETT 时间作为主要终点的研究检测时间 药物名 试验名 临床终点 检测时间 rhVEGF VIVA 修正布鲁斯平板运动时间 60 天 Ad-FGF4 Grines 修正巴尔克时间 1 毫米以上 ST 段压低和心绞痛(3 级) 4 周和 12 周 rFGF2 Simons 修正布鲁斯平板运动时间 90 天 Surgical TMR ATLANTIC 出现症状或缺血性改变的修正布鲁斯平板运动时间 3、6、12 个月 Ranolazine CARISA Ranolazine MARISA 修正布鲁斯平板运动时间(总时长、到发生心绞痛的时长)、1 毫米 以上 ST 段压低 修正布鲁斯平板运动时间(总时长、到发生心绞痛的时长)、1 毫米 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 2、6、12 周 1 周(交叉设计试验) 9 公司点评/医药生物行业 以上 ST 段压低 Surgical TMR Schofield 修正布鲁斯平板运动时间 12 个月 Percutaneous TMR PACIFIC 修正布鲁斯平板运动时间 12 个月 NORVASC 未知 修正布鲁斯平板运动时间 6周 diltiazem 未知 修正布鲁斯平板运动时间 3周 数据来源:Exercise Tolerance Test Time as an Endpoint for Clinical Trials Evaluating Therapies for Refractory Angina, 相关药品说明书,中国银河证券研究部 丹滴与雷诺嗪相比价格优势明显,满足经济性的同时具备一定的提价空间。雷诺嗪价格 比较昂贵,且一直处在提价过程中,上一次是 16 年 7 月吉利德为旗下 6 款产品提价,其中雷 诺嗪提价 10%,目前的价格如下表所示。竞争产品较高的定价给丹滴带来两点好处:1.在经济 性方面胜出,价格低廉意味着保险公司出钱少,再加上安全性高意味着保险公司出险少,使用 丹滴符合保险公司利益,受到保险公司热烈欢迎;2.给予丹滴相对国内非常大的提价空间。 表 5:雷诺嗪价格 规格 包装 总价(美元) 每片价格 单日价格 500mg 60 片 340~380,平均约 360 6 美元 12 美元 1000mg 60 片 550~627,平均约 570 9.5 美元 19 美元 数据来源:GoodRx,中国银河证券研究部 3.投资建议: 我们认为丹滴三期顶层分析结果的发布已经标志着丹滴 FDA 认证最大不确定性的消除, 公司有望成为我国首个在美国 FDA 取得新药认证的企业。我们认为丹滴在美国 FDA 的获批不 仅仅对于天士力意义重大,对于我国医药产业也是非常重大的事件,我们认为其影响将大于获 得诺贝尔奖。我们在这个时点战略性推荐天士力,主要的原因:一方面是对公司产品终端增长 和未来两年的业绩有信心;另一方面对丹参滴丸的 FDA 认证有信心。丹滴的获批将进一步推 动后续系列产品的 FDA 认证步伐。我们认为丹滴获批之时天士力将享受医药板块第一线的估 值。公司成为中药现代化和国际化的绝对龙头企业。预计公司 16-18 年净利润为 14.90 亿元 /18.62 亿元/23.32 亿元,对应 EPS 为 1.38 元/1.72 元/2.16 元,对应 PE 为 30/24/19 倍。我们认 为公司是未来两年的战略性配置品种,维持“推荐”评级。 4.风险提示: 复方丹参滴丸国际化进程低于预期的风险。 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 10 公司点评/医药生物行业 报表预测(百万元) 利润表 2013A 2014A 2015A 2016E 2017E 2018E 11097.87 12566.90 13221.67 13645.67 15385.46 17374.81 7042.66 7856.88 8101.60 8507.82 9180.07 9991.94 95.42 101.60 121.35 117.63 132.63 149.78 营业费用 1552.78 1821.90 1990.93 2115.08 2477.06 2901.59 管理费用 814.25 810.09 959.15 956.90 1078.91 1218.41 财务费用 147.62 291.12 260.57 135.61 222.21 243.48 57.80 -16.43 52.30 52.30 52.30 52.30 加:投资收益 3.81 -0.80 5.60 0.00 0.00 0.00 公允价值变动损益 0.06 -0.07 0.00 0.00 0.00 0.00 营业收入 减:营业成本 营业税金及附加 资产减值损失 其他经营损益 10.20 8.22 5.85 8.09 8.09 8.09 1401.40 1709.09 1747.23 1768.42 2250.37 2825.40 16.53 23.98 48.19 29.56 29.56 29.56 利润总额 1417.93 1733.07 1795.42 1797.99 2279.94 2854.97 减:所得税 251.61 282.69 271.75 269.70 341.99 428.24 1166.32 1450.38 1523.67 1528.29 1937.95 2426.72 66.06 82.11 45.12 38.21 75.58 94.64 归属母公司股东净利润 1100.26 1368.27 1478.55 1490.08 1862.37 2332.08 资产负债表 2013A 2014A 2015A 2016E 2017E 2018E 营业利润 加:其他非经营损益 净利润 减:少数股东损益 货币资金 719.45 624.58 528.31 443.30 2618.02 2166.02 应收和预付款项 3404.88 5054.71 6691.44 7083.06 7022.10 8892.56 存货 1265.03 1476.64 1763.73 1639.12 2032.61 1963.84 其他流动资产 212.75 137.46 361.58 0.00 0.00 0.00 长期股权投资 411.72 400.63 522.51 522.51 522.51 522.51 投资性房地产 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 固定资产和在建工程 2924.26 3516.30 3687.77 4097.80 4459.22 4772.05 无形资产和开发支出 732.36 819.50 972.97 1276.57 1564.89 1837.94 其他非流动资产 217.56 306.91 237.30 135.35 29.30 29.30 资产总计 9888.01 12336.73 14765.63 15197.70 18248.66 20184.22 短期借款 1799.46 3432.19 2970.66 1470.66 2970.66 2970.66 应付和预收款项 2505.56 2945.97 2744.99 2073.46 2217.24 2390.71 长期借款 868.63 812.23 798.45 2298.45 2298.45 2298.45 其他负债 570.86 77.88 533.75 533.75 533.75 533.75 负债合计 5744.51 7268.27 7047.85 6376.31 8020.09 8193.57 股本 1032.84 1032.84 1080.48 1080.48 1080.48 1080.48 资本公积 230.21 244.41 1771.45 1771.45 1771.45 1771.45 留存收益 2569.11 3560.63 4617.56 5682.97 7014.56 8682.00 归属母公司股东权益 3832.16 4837.88 7469.48 8534.89 9866.49 11533.92 少数股东权益 311.34 230.58 237.45 275.65 351.23 445.88 股东权益合计 4143.49 5068.46 7706.93 8810.55 10217.72 11979.80 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 11 公司点评/医药生物行业 负债和股东权益合计 9888.01 现金流量表 2013A 12336.73 14754.78 15186.86 18237.81 20173.37 2014A 2015A 2016E 2017E 2018E 经营性现金净流量 348.62 621.13 348.86 1577.52 2525.14 1552.73 投资性现金净流量 -765.68 -566.43 -910.82 -1107.88 -1103.78 -1103.78 筹资性现金净流量 320.82 71.09 286.32 -554.65 753.36 -900.95 现金流量净额 -97.68 125.57 -276.81 -85.01 2174.72 -452.00 资料来源:公司公告、中国银河证券研究部 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 12 公司点评/医药商业 评级标准 银河证券行业评级体系:推荐、谨慎推荐、中性、回避 推荐:是指未来 6-12 个月,行业指数(或分析师团队所覆盖公司组成的行业指数)超越 交易所指数(或市场中主要的指数)平均回报 20%及以上。该评级由分析师给出。 谨慎推荐:行业指数(或分析师团队所覆盖公司组成的行业指数)超越交易所指数(或市 场中主要的指数)平均回报。该评级由分析师给出。 中性:行业指数(或分析师团队所覆盖公司组成的行业指数)与交易所指数(或市场中主 要的指数)平均回报相当。该评级由分析师给出。 回避:行业指数(或分析师团队所覆盖公司组成的行业指数)低于交易所指数(或市场中 主要的指数)平均回报 10%及以上。该评级由分析师给出。 银河证券公司评级体系:推荐、谨慎推荐、中性、回避 推荐:是指未来 6-12 个月,公司股价超越分析师(或分析师团队)所覆盖股票平均回报 20%及以上。该评级由分析师给出。 谨慎推荐:是指未来 6-12 个月,公司股价超越分析师(或分析师团队)所覆盖股票平均 回报 10%-20%。该评级由分析师给出。 中性:是指未来 6-12 个月,公司股价与分析师(或分析师团队)所覆盖股票平均回报相 当。该评级由分析师给出。 回避:是指未来 6-12 个月,公司股价低于分析师(或分析师团队)所覆盖股票平均回报 10%及以上。该评级由分析师给出。 李平祝,生物医药行业分析师。本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格 并注册为证券分析师,本人承诺,以勤勉的职业态度,独立、客观地出具本报告。本报告清晰 准确地反映本人的研究观点。本人不曾因,不因,也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点 而直接或间接受到任何形式的补偿。本人承诺不利用自己的身份、地位和执业过程中所掌握的 信息为自己或他人谋取私利。 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 13 公司点评/医药商业 免责声明 [table_avow] 本报告由中国银河证券股份有限公司(以下简称银河证券,银河证券已具备中国证监会批复的证券投资咨询业务 资格)向其机构或个人客户(以下简称客户)提供,无意针对或打算违反任何地区、国家、城市或其它法律管辖区域 内的法律法规。除非另有说明,所有本报告的版权属于银河证券。未经银河证券事先书面授权许可,任何机构或个人 不得更改或以任何方式发送、传播或复印本报告。 本报告所载的全部内容只提供给客户做参考之用,并不构成对客户的投资建议,并非作为买卖、认购证券或其它 金融工具的邀请或保证。银河证券认为本报告所载内容及观点客观公正,但不担保其内容的准确性或完整性。客户不 应单纯依靠本报告而取代个人的独立判断。本报告所载内容反映的是银河证券在最初发表本报告日期当日的判断,银 河证券可发出其它与本报告所载内容不一致或有不同结论的报告,但银河证券没有义务和责任去及时更新本报告涉及 的内容并通知客户。银河证券不对因客户使用本报告而导致的损失负任何责任。 银河证券不需要采取任何行动以确保本报告涉及的内容适合于客户。银河证券建议客户如有任何疑问应当咨询证 券投资顾问并独自进行投资判断。本报告并不构成投资、法律、会计或税务建议或担保任何内容适合客户,本报告不 构成给予客户个人咨询建议。 本报告可能附带其它网站的地址或超级链接,对于可能涉及的银河证券网站以外的地址或超级链接,银河证券不 对其内容负责。本报告提供这些地址或超级链接的目的纯粹是为了客户使用方便,链接网站的内容不构成本报告的任 何部份,客户需自行承担浏览这些网站的费用或风险。 银河证券在法律允许的情况下可参与、投资或持有本报告涉及的证券或进行证券交易,或向本报告涉及的公司提 供或争取提供包括投资银行业务在内的服务或业务支持。银河证券可能与本报告涉及的公司之间存在业务关系,并无 需事先或在获得业务关系后通知客户。 截至本证券研究报告发布之日,本公司持有本篇报告涉及之上市公司的股份达到或超过其已发行股份的 1%,特 此提醒投资人注意。 银河证券无需因接收人收到本报告而视其为客户。本报告是发送给银河证券客户的,属于机密材料,只有银河证 券客户才能参考或使用,如接收人并非银河证券客户,请及时退回并删除。 所有在本报告中使用的商标、服务标识及标记,除非另有说明,均为银河证券的商标、服务标识及标记。 银河证券版权所有并保留一切权利。 联系 中国银河证券股份有限公司研究部 机构请致电: [table_contact] 深圳市福田区福华一路中心商务大厦 26 层 深广地区:詹璐 0755-83453719zhanlu@chinastock.com.cn 北京市西城区金融街 35 号国际企业大厦 C 座 海外机构:李笑裕 010-83571359lixiaoyu@chinastock.com.cn 北京市西城区金融街 35 号国际企业大厦 C 座 北京地区:王婷 010-66568908wangting@chinastock.com.cn 北京市西城区金融街 35 号国际企业大厦 C 座 海外机构:刘思瑶 010-83571359liusiyao@chinastock.com.cn 上海浦东新区富城路 99 号震旦大厦 15 楼 上海地区:何婷婷 021-20252612hetingting@chinastock.com.cn 公司网址:www.chinastock.com.cn 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 14
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