国信证券-医药行业专题报告:创新型制剂新药-站在巨人肩膀的攀登之旅

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行业: 医药制造
作者: 江维娜
发布机构: 国信证券
发布日期: 2017-10-20
行业研究 1 Page 证券研究报告—深度报告 超配 [Table_IndustryInfo] 医药保健 医药行业专题报告 (维持评级) 2017 年 10 月 20 日 一年该行业与上证综指走势比较 上证综指 行业专题 医药保健 1.2 创新型制剂新药-站在巨人肩膀的 攀登之旅 1.0 0.8 0.6 O-16 D-16 F-17 A-17 J-17 A-17 相关研究报告: 《医药行业 2017 年 10 月投资策略:三因素共 振 推 动上 涨 ,医 药 股行 情可 持 续 》 ——2017-10-16 《医药行业专题报告-仿制药供给侧改革:从主 题到业绩(续篇)》 ——2017-09-27 《医药行业专题报告-仿制药供给侧改革:从主 题到业绩》 ——2017-09-18 《行业重大事件快评:高值耗材启动国家谈判, 龙头有望继续集中》 ——2017-09-08 《连锁零售药店专题研究(下篇):七大预期差: 医药零售是个好生意》 ——2017-09-05 证券分析师:江维娜 电话: 021-60933157 E- MAIL: jiangw n@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码:S0980515060001  新型制剂实现老药新用,国家政策鼓励创新型制剂开发 新型制剂通过对化合物或蛋白药物进行改造或包载实现老药新用。从临床效果 看,新型制剂实现了药物长效、缓释、靶向、提高药物溶解度和稳定性、多个药 物共同递释等作用;从研发角度看,相较于新化合物,新型制剂研发成本小、时 间短;相比于仿制药,新型制剂具有较长的市场监测期。新型剂型是未来药物研 发的重要方向,部分上市产品市场份额不亚于新分子药物。目前国内外新型制剂 开发虽有代差,但国家政策通过优先审评等方式积极鼓励新型制剂开发。  蛋白药物制剂通过 PEG 化或融合蛋白融合实现长效性 重组蛋白多肽类药物因稳定性较差、半衰期较短及潜在免疫原性,易产生抗体, 降低疗效。目前蛋白优化设计和工程改造包括聚乙二醇(PEG)修饰、融合蛋白 融合等手段。PEG 化蛋白重点关注长效粒细胞集落刺激因子(石药集团、齐鲁 制药已上市;恒瑞医药产品有望 2018 年上市)和长效生长激素(长春高新独家 品种) ,均有望实现短效替代。2017 年多个抗丙肝病毒口服药物获批上市,长期 来看国内长效干扰素市场将受抗丙肝病毒药物影响,但短期由于抗病毒药物仍未 放量,国产长效干扰素(通化东宝)有望通过进口替代扩容。融合蛋白重点关注 益赛普(三生制药)和康柏西普(康弘药业)。长效蛋白药物建议关注石药集团、 恒瑞医药、长春高新、三生制药、康弘药业。  抗体药物偶联物利用抗体靶向性和药物毒性实现制剂靶向性 目前国际上仅 4 个 ADC 药物获批上市,其中不乏年销售额 5-10 亿美元大品种。 由于技术壁垒较高,目前国内 ADC 药物研究相对落后,仅有荣昌生物、恒瑞医 药和百奥泰产品获批临床。恒瑞医药有 2 个产品获批临床,SHR-A1403 是国内 首个被 FDA 批准临床的 ADC 药物。ADC 药物建议关注恒瑞医药。  载体药物提高药物稳定性、靶向性和长效性 独立性声明: 作者保证报告所采用的数据均来自合规渠 道,分析逻辑基于本人的职业理解,通过合 理判断并得出结论,力求客观、公正,其结 论不受其它任何第三方的授意、影响,特此 声明 请务必阅读正文之后的免责条款部分 最具代表性的载体药物包括微球和脂质体。2016 年全球微球市场达 60 亿美元, 其中亮丙瑞林微球和奥曲肽微球均是销售额超过 10 亿美元大品种。亮丙瑞林微 球是国内唯一一个具有国产产品的微球品种,我们看好丽珠集团亮丙瑞林微球通 过价格优势实现进口替代。绿叶制药多个微球产品(利培酮微球、曲普瑞林微球) 研发领先,未来有望通过打造微球平台实现研发、生产优势。国内重磅脂质体品 种为绿叶制药紫杉醇脂质体,因其临床优势明显,销量稳步上升。紫杉醇白蛋白 是其重要竞争品种,目前国内仅有进口产品上市,恒瑞医药和石药集团产品均获 批进入优先评审,有望 2018 年上市,未来与进口品种和力朴素将竞争紫杉醇市 场。载体药物建议关注丽珠集团、绿叶制药、恒瑞医药、石药集团。  投资建议 新型制剂是未来药物研发的重点,通过对具有新型制剂产品和研发布局的公司进 行分析,不考虑其他业绩,仅从新型制剂产品和研发布局的角度考虑,建议关注 恒瑞医药、长春高新、康弘药业、三生制药、绿叶制药、丽珠集团、石药集团。 全球视野 本土智慧 Page 2 重点公司盈利预测及投资评级 公司 代码 600276 000661 002773 000513 1530.HK 2186.HK 1093.HK 公司 名称 恒 瑞医药 长 春高新 康 弘药业 丽 珠集团 三 生制药 绿 叶制药 石 药集团 投资 评级 买入 买入 增持 买入 买入 无 评级 无 评级 昨 收盘 总 市值 ( 元) ( 百万元) 65.43 184,309 163.85 27,873 56.61 38,209 61.14 33,825 13.76 34,934 4.97 16506 13.02 78823 EPS 2017E 2018E 1.11 1.35 4.16 5.77 0.96 1.22 1.75 2.18 0.34 0.41 0.27 0.31 0.44 0.56 PE 2017E 2018E 58.7 48.4 39.4 28.4 59.0 46.4 34.9 28.0 40.5 33.6 18.4 16.0 29.6 23.3 资料来源:Wind、国信证券经济研究所预测、绿叶制药和石药集团为 Wind 一致预期 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 3 投资摘要 关键结论与投资建议 新型制剂通过对化合物或蛋白药物进行改造或包载,优势明显,是新药创新的 一个重要研究方向。从临床效果看,新型制剂实现了药物长效、缓释、靶向、 提高药物溶解度和稳定性、多个药物共同递释药物等作用;从研发角度看,相 较于新化合物,新型制剂研发成本小、投入时间短;相比于仿制药,新型制剂 具有较长的市场监测期。总体而言,新型制剂药物性价比高,国外多个品种已 获市场验证销售情况乐观,我们认为新型制剂药物是国内企业布局的重点之一。 我们分析了国内企业重磅新型制剂的三个布局方向,分别是长效蛋白药物,抗 体药物融合物和载体药物。通过对具有新型制剂产品和研发布局的公司进行分 析,不考虑其他业绩,仅从新型制剂产品和研发布局的角度考虑,建议关注恒 瑞医药、长春高新、康弘药业、三生制药、绿叶制药、丽珠集团、石药集团。 核心假设或逻辑 第一, PEG 化蛋白药物重点关注长效粒细胞集落刺激因子和长效生长激素。 石药集团和齐鲁制药的粒细胞集落刺激因子分别于 2012 年和 2015 年获批上市, 恒瑞医药产品有望 2018 年获批上市,由于石药集团和齐鲁制药仍在放量阶段, 若恒瑞产品获批仍不会错失抢占市场最佳时期,未来有望实现三足鼎立。长效 生长激素仅长春高新一家获批上市,未来市场竞争格局良好,有望逐步实现短 效替代。长效干扰素长期来看将受抗丙肝病毒口服药物影响,但短期来看通化 东宝的长效干扰素有望通过价格优势实现进口替代。PEG 化药物领域建议关注 石药集团、恒瑞医药、长春高新。 第二,融合蛋白药物重点关注 rhTNF-α 融合蛋白(三生制药)和康柏西普(康 弘药业) 。国产依那西普类似物(rhTNF-α 融合蛋白)价格优势明显,三生国健 市占率最高。由于国内类风湿生物药市场潜力巨大, 2017 年 rhTNF-α 融合蛋 白获批进入国家医保乙类,未来因价格优势将进一步替代其他类风湿关节炎生 物类用药(TNF-α 抑制剂) 。国内老年性黄斑变性治疗药物主要由雷珠单抗和 康柏西普占据,目前雷珠单抗和康柏西普均进入 2017 年新版医保乙类,单价 上相差不大。但康柏西普较雷珠单抗靶点更多,理论给药频次更少,患者自付 比例低,未来康柏西普仍将维持高速扩容态势。融合蛋白药物领域建议关注三 生制药和康弘药业。 第三,目前国际上仅 4 个 ADC 药物上市,其中不乏年销售额 5-10 亿美元大品 种。由于技术壁垒较高,目前国内 ADC 药物研究相对落后,仅有荣昌生物、恒 瑞医药和百奥泰产品获批临床。恒瑞医药有 2 个 ADC 药物获批临床,其中 SHR-A1403 是首个国内被 FDA 批准临床的 ADC 药物。ADC 药物领域建议关 注恒瑞医药。 第四, 2016 年全球微球市场达 60 亿美元,其中亮丙瑞林微球和奥曲肽微球均 是年销售额超过 10 亿美元大品种。醋酸亮丙瑞林微球是国内唯一一个具有国产 产品的微球品种,我们看好丽珠集团亮丙瑞林微球通过价格优势实现进口替代。 绿叶制药多个微球产品(利培酮微球、曲普瑞林微球)研发领先,多个产品获 批海外临床,利培酮微球经 FDA 批准无需进一步临床,已经处于 NDA 阶段, 未来有望通过打造微球平台实现研发、生产优势。微球产品领域建议关注丽珠 集团、绿叶制药。 第五,国内重磅脂质体品种为绿叶制药紫杉醇脂质体,因其临床优势明显,销 量稳步上升。紫杉醇白蛋白是其重要竞争品种,目前国内仅有进口产品上市, 恒瑞医药和石药集团产品均获批进入优先评审,有望 2018 年上市,上市后有 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 4 望与进口品种和力朴素竞争紫杉醇市场。脂质体和白蛋白制剂领域建议关注恒 瑞医药、石药集团。 与市场预期不同之处 第一,市场认为制剂类药物特别是载体药物因受到生物药特别是抗体药物临床 优势明显,毒性小等因素影响,未来潜力不大。我们认为生物药(蛋白 类、抗 体类药物)由于其易受环境影响(特别是蛋白水解酶影响),具有一定局限性。新 型制剂通过对药物改造有望提高药物作用时间和稳定性,减小药物毒性,实现 药物靶向性,具有弥补生物药劣势的特点,市场前景广阔。 第二,市场认为载体药物受限于载体毒性,应用前景成谜。我们认为虽然目前 部分新型制剂研发中应用的高分子材料毒性仍有待研究,但 部分载体药物临床 优势明显,对于重大疾病如抗肿瘤领域的研究有非常积极推动作用,随着未来 对可降解性和生物安全性载体材料的进一步研发和应用,仍具有较佳应用前景。 股价变化的催化因素 第一, 政策鼓励制剂创新药物。 第二, 制剂创新技术获得突破。 第三, 制剂创新临床优势明显。 核心假设或逻辑的主要风险 第一, 政策鼓励受阻。 第二, 制剂创新药物受到技术等因素制约。 第三, 制剂创新临床优势效果不明显。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 5 内容目录 新型制剂实现老药新用,未来新药研发新趋势 .................................................................... 8 新型制剂:老药新用 ....................................................................................................... 8 国内外新型制剂研发代差明显,国家政策积极支持新型制剂开发 ......................... 12 新型制剂致力于开发长效、缓控释、靶向药物 .................................................................. 12 蛋白制剂之 PEG(聚乙二醇)化修饰 ........................................................................ 13 蛋白制剂之融合蛋白修饰 ............................................................................................. 25 抗体药物偶联物(ADC 药物) .................................................................................... 31 载体药物之微球化制剂 ................................................................................................. 34 载体药物之脂质体 ......................................................................................................... 41 其他载体制剂 ................................................................................................................. 46 纳米晶体药物(nanocrystals)................................................................................... 47 布局新型制剂企业................................................................................................................... 49 恒瑞医药:长效蛋白制剂、ADC 药物、载体药物全面布局 .................................... 49 长春高新:国内唯一上市长效生长激素的企业 ......................................................... 50 康弘药业:唯一上市国产抗 VEGF 眼用药(康柏西普)的企业 ............................ 50 三生制药:益赛普进入医保乙类有望进一步进口替代 ............................................. 51 丽珠集团:国产亮丙瑞林微球竞争格局良好,多个微球产品在研 ......................... 51 绿叶制药:唯一上市紫杉醇脂质体企业,多个脂质体和微球产品有望上市 ......... 52 石药集团:国内首个上市长效粒细胞落刺激因子,白蛋白紫杉醇有望 2018 年上市 ......................................................................................................................................... 53 信证券投资评级....................................................................................................................... 54 分析师承诺............................................................................................................................... 54 风险提示................................................................................................................................... 54 证券投资咨询业务的说明 ...................................................................................................... 54 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 6 图表目录 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 图 请务必阅读正文之后的免责条款部分 1:药物剂型的分类 ............................................................................................................. 8 2:载体粒子的潜在优势 ................................................................................................... 10 3:载体粒子的潜在用途 ................................................................................................... 10 4:纳米制剂的靶向作用形式 ........................................................................................... 10 5:被动靶向和主动靶向作用示意图 ............................................................................... 10 6:新化学实体、生物药和新剂型从临床 I 期到上市各阶段成功率............................ 11 7:2004-2013 年 FDA 批准的新药情况 ......................................................................... 11 8:2004-2015 年 FDA 批准的新药类别和数量............................................................. 11 9:PEG 化药物的优势 ...................................................................................................... 13 10:2016 年海外上市的 rhG-CSF 销售占比情况......................................................... 15 11:2002-2016 年 Amgen 的 rhG-CSF 的销售额(亿美元) ................................... 15 12:2005-2016 年 PDB 样本市场中 rhG-CSF 的销售额(亿元) ............................ 16 13:2016 年 PDB 样本市场中 rhG-CSF 销售额 TOP10 企业市场规模(亿元) .. 16 14:2012-2016 年 PDB 样本市场中长效 rhG-CSF 的销售额(亿元).................... 16 15:生长激素各剂型发展历史 ......................................................................................... 17 16:生长激素各类剂型优势 ............................................................................................. 17 17:国内生长激素各企业样本市场规模(亿元) ......................................................... 18 18:国内生长激素各剂型样本市场规模(亿元) ......................................................... 18 19:各企业粉针剂样本市场规模(亿元) ..................................................................... 19 20:2010-2016 年全球干扰素市场规模(亿美元)..................................................... 21 21:2016 年各干扰素剂型市场规模占比 ....................................................................... 21 22:抗丙肝药物发展历史 ................................................................................................. 22 23:各抗丙肝药物持续应答率 ......................................................................................... 22 24:抗乙肝病毒核苷类药物样本市场规模(亿元)..................................................... 24 25:干扰素 α-2a 样本市场规模(亿元)....................................................................... 24 26:干扰素 α-2b 普通制剂和长效制剂样本市场规模(亿元) .................................. 24 27:各企业长效制剂样本市场规模(亿元) ................................................................. 24 28:融合蛋白药物结构 ..................................................................................................... 26 30:依那西普及其类似物样本市场规模(亿元) ......................................................... 27 31:依那西普及其类似物国内各公司市占率 ................................................................. 27 32:国内主要 TNF-α 抑制剂产品 ................................................................................... 28 33:治疗 W- AMD 的药物上市情况 ................................................................................ 28 34:全球老年性黄斑变性治疗药物市场规模(亿美元)............................................. 29 35:2014-2016 年阿柏西普和雷珠单抗全球市场规模(亿美元)............................. 29 36:雷珠单抗和康柏西普国内样本市场规模(亿元)................................................. 30 37:ADC 药物结构图 ....................................................................................................... 31 38:2014-2016 年 Adcetris 全球销售情况(亿美元).............................................. 32 39:2014-2016 年 Kadcyla 全球销售情况(亿美元) .............................................. 32 40:微球制剂药物释放过程 ............................................................................................. 35 41:2011-2016 年全球上市的主要微球产品市场规模(亿美元) ............................. 36 42:国内微球各产品样本市场规模(亿元) ................................................................. 36 43:各企业醋酸亮丙瑞林微球样本市场规模(亿元)................................................. 38 44:各企业醋酸亮丙瑞林微球样本市场规模增速 ......................................................... 38 45:2012-2017Q1 各企业醋酸亮丙瑞林微球样本市场市占率 ................................... 38 46:2008-2017 年各企业亮丙瑞林微球中标均价(元 /3.75mg).............................. 38 47:2012-2017Q1 曲普瑞林样本市场和微球制剂样本市场规模(亿元) ............... 39 48:利培酮整体和微球制剂 PDB 样本市场规模(亿元) .......................................... 40 49:奥曲肽整体样本市场和微球制剂样本市场规模(亿元)..................................... 41 50:各企业奥曲肽制剂市占率 ......................................................................................... 41 51:脂质体结构示意图 ..................................................................................................... 42 52:Doxil 全球销售额(亿美元) .................................................................................. 44 53:盐酸多柔比星整体样本市场和脂质体样本市场(亿元)..................................... 44 54:各公司盐酸多柔比星脂质体市占率 ......................................................................... 44 55:紫杉醇各制剂样本市场规模(亿元) ..................................................................... 45 56:Abraxane 全球市场规模(亿美元)...................................................................... 45 57:两性霉素 B 脂质体整体和微球样本市场规模(亿元) ........................................ 46 全球视野 本土智慧 Page 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 图 图 图 图 58:各公司两性霉素 B 脂质体市占率 ............................................................................ 46 59:1973-2015 年 FDA 申报的纳米晶体....................................................................... 48 60:1973-2015 年 FDA 申报的纳米晶体的给药途径................................................... 48 61:1973-2015 年 FDA 申报的纳米晶体的治疗方向................................................... 48 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 表 1:各典型剂型主要构成和特点 ......................................................................................... 9 2:化合物新药、新型制剂新药及仿制药的研发情况对比 ........................................... 11 3:全球知名制剂改良产品 ............................................................................................... 12 4:长效蛋白构造的修饰和工程化技术一览 ................................................................... 13 5:FDA 获批的 PEG 化药物(不包括脂质体) ........................................................... 14 6:临床各阶段的 PEG 化药物......................................................................................... 14 7:国内 PEG 化主要产品上市和临床进展情况............................................................. 15 8:国内长效 rhG-CSF 研发第一梯队企业..................................................................... 17 9:长效生长激素研发现状 ............................................................................................... 18 10:生长激素各剂型品规和中标价格 ............................................................................. 19 11:2017 年生长激素粉剂各企业招标情况 .................................................................. 19 12:2017 年生长激素水剂各企业招标情况 .................................................................. 20 13:长效生长激素招标情况 ............................................................................................. 20 14:FDA 批准的干扰素 .................................................................................................... 21 15:目前抗丙肝病毒药物主流用药 ................................................................................. 22 16:2022 年 TOP10 抗丙肝病毒药物............................................................................. 23 17:抗乙肝病毒核苷类药物 ............................................................................................. 23 18:国内抗丙肝病毒药物申报情况 ................................................................................. 23 19:国内长效干扰素 α-2b 平均中标价 .......................................................................... 25 20:国内长效干扰素临床进展情况 ................................................................................. 25 21:全球上市的 Fc 融合蛋白药物 .................................................................................. 26 22:国内上市的依那西普及其类似物中标价 ................................................................. 27 23:国内主要 TNF-α 抑制剂产品对比 ........................................................................... 28 24:治疗 W- AMD 药物情况对比 .................................................................................... 29 25:康柏西普国内在研情况 ............................................................................................. 30 26:海外已上市的 ADC 药物 .......................................................................................... 31 27:目前在临床各阶段的 ADC 药物 .............................................................................. 32 28:国内在研的 ADC 新药 .............................................................................................. 34 29:FDA 批准的注射微球................................................................................................ 35 30:国内微球产品在研品种 ............................................................................................. 37 31:国内上市的曲普瑞林普通制剂和微球制剂 ............................................................. 39 32:醋酸曲普瑞林微球研发进展 ..................................................................................... 39 33:国内利培酮各种制剂类型 ......................................................................................... 40 34:国内利培酮微球研发进展 ......................................................................................... 40 35:国内奥曲肽各制剂招标情况 ..................................................................................... 41 36:海外上市的脂质体制剂 ............................................................................................. 42 37:国内上市的脂质体 ..................................................................................................... 42 38:国内在研的脂质体 ..................................................................................................... 43 39:Doxil 和阿霉素在临床 III 期乳腺癌病人中引起的心脏毒性对比........................ 43 40:国内上市的盐酸多柔比星各制剂招标情况 ............................................................. 44 41:紫杉醇各制剂品规和招标情况 ................................................................................. 45 42:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)在研情况 ............................................................. 46 43:两性霉素 B 各品规和招标情况 ................................................................................ 46 44:已经上市抗肿瘤纳米制剂 ......................................................................................... 47 45:其他纳米制剂在研 ..................................................................................................... 47 46:上市的纳米晶体药物 ................................................................................................. 49 47:恒瑞医药在研创新型制剂 ......................................................................................... 50 48:长春高新在研创新型制剂 ......................................................................................... 50 49:丽珠集团在研创新型制剂 ......................................................................................... 52 50:绿叶制药在研创新型制剂 ......................................................................................... 52 51:绿叶制药在美国的制剂在研管线 ............................................................................. 53 52:石药集团在研创新型制剂 ......................................................................................... 53 全球视野 本土智慧 Page 8 新型制剂实现老药新用,未来新药研发新趋势 新型制剂:老药新用 传统的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、膏剂、粉剂、栓剂、涂剂等, 新型制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物,将药物分散在结构特殊的 体系中,从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布,达到提高药效的 作用。新型剂型包括缓控释制剂、吸入剂、透皮制剂、植入剂等,其中蛋白新 型制剂(长效蛋白药物、抗体药物结合体( ADC))、载体药物(微球、脂质体) 等技术含量高、药效佳,是本文讨论的重点。 图 1:药物剂型的分类 资 料来源 :药 剂学教 材、国 信证券 经济研 究所整 理 创新型药物制剂临床优势明显。目前已经有 PEG 化药物、融合蛋白药物、ADC 药物、微球、脂质体、聚合物胶束等多种剂型获批应用于临床,通常药物可包 载于纳米粒子内部(通过氢键作用或者相似相溶作用)或者和聚合物偶联(通 过化学键作用) ,同时纳米制剂表面可以修饰 PEG 或者靶向病灶的配体从而达 到理想的治疗效果。各种制剂优势如下: 1) 长效作用:PEG 化/融合蛋白结合型或将药物包载于载体中等制剂手段可显 著提高药物在体内的循环时间。目前 PEG 化/融合蛋白结合型应用最多的领 域是各种蛋白质药物,其中包括促红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、干扰素、生长激素等。由于蛋白药物进入体内后容易被 蛋白水 解酶快速降解代谢,为维持疗效需要大剂量频繁用药,而长期大剂量用药、 反复注射会增加病人痛苦,也容易引发一系列副反应。故临床上常常考虑 使用长效蛋白药物。除蛋白药物外,脂质体等制剂表面也可修饰 PEG 分子 从而达到长效作用。 2) 提高药物溶解度:很多药物水溶性不佳,载体材料如胶束内部亲脂性,外 部亲水性,可有效包载脂溶性药物提高其溶解度和生物利用度 。 3) 提高药物稳定性:多肽类、蛋白类以及口服类药物容易受到胃酸或者蛋白 水解酶的破坏和降解,通过将药物包裹于载体颗粒中,可有效减少其与胃 酸、蛋白水解酶的接触,提高药物稳定性。 4) 缓释作用:药物包载于载体制剂或通过一定的化学键或氢键于载体相连, 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 9 可通过控制 pH、温度等方式达到药物缓慢释放的作用。 5) 穿透多个生物屏障:通常小分子抗肿瘤药物很难穿过生物学屏障,通过载 体材料形成制剂后可以顺利穿过表皮和内皮细胞屏障(比如血脑屏障、胃 肠道屏障) 。 6) 抗肿瘤药物可实现被动靶向或主动靶向作用:靶向作用包括被动靶向和主 动靶向。被动靶向是通过肿瘤或炎症附近组织的渗透性比正常组织大 ,大分 子物质较易进入并积聚到肿瘤细胞附近(ERP 作用)或者在肿瘤部位局部 注射的方式达到靶向效果。主动靶向是通过在制剂表面偶联靶头,和肿瘤 细胞表面或者肿瘤微环境中高表达的受体或抗原结合从而形成靶向效果。 靶向作用不仅提高药物在病灶部位的富集,也有效减少药物对正常细胞、 组织的侵害。 7) 多药物共同递释作用:载体可同时包载多个药物,通过精确控制药物溶度 和适当的比例从而达到最佳的治疗效果;或可同时包载药物和影像剂从而 实时反馈药物治疗效果,推动诊疗一体化。 表 1:各典型剂型主要构成和特点 纳 米剂型 组 成 /结构 大小 材料 性质 PEG 化 表 面 PEG 修 饰 20nm-1um PEG 循 环时间 加长, 减少 RES 吞 噬作用 融 合蛋白 融合 融 合蛋白 和蛋白 药物相 连 融 合蛋白 循 环时间 加长 高 聚 物 -药 物 聚 合 物 ( polymer-drug conjugate) 或抗 体 药 物 -聚 合 物 ( ADC 药物) 高 聚物或 抗体通 过化学 键和药 物偶联 100nm 左 右 聚 合物或 者抗体 延 长药 物循 环时间 ,提 高生物 利用 度; ADC 药物 还 可 通 过单 克 隆 抗体 的 靶向 作 用特 异 性 地识 别肿 瘤 细胞表 面抗原 微球 药 物分子 分散或 被吸附 在白蛋 白、明胶 、 聚 丙 交酯 等 高分 子聚 合 物载 体形 成 的微 粒 分散系 统。 1-300um 生物可降 解性材料 ( 白蛋白 、淀粉 、明 胶 、聚乳 酸、聚 丙烯 葡 萄糖);生物 不可 降解性材 料(聚丙 烯 、乙基 纤维素 ) 分 子或微 粉状态 的药物 可分散 在微球 材料中 ,在制 备 工艺和 材料选 择上相 对简单 ;2um 以下的 微球被 RES 吞 噬 , 7-12um 的可 被肺吞 噬; 脂 质体 将 药 物包 载 于类 脂质 双 分子 层内 形 成的 微 型泡囊 20nm-1um 磷 脂、胆 固醇 胶束 由 具 有亲 水 基团 和疏 水 基团 的两 亲 嵌段 共 聚 物在 水 中自 组装 形 成的 疏水 基 团为 内 核、亲 水基团 为外核 的核- 壳型胶 束 20-200nm 合 成高分 子聚合 物、 多糖类高 分子聚合 物 及脂类 化合物 无 机纳米 颗粒 药 物或基 因分子 载入无 机纳米 颗粒 1-100nm 如 金纳米 壳、四 氧化 三 铁纳米 颗粒、氧化 铪 纳米颗 粒 生 物相容 性好、无 免疫原 性;适合 包封的 药物较 多, 可 同 时 包封 水 溶 性和 脂 溶性 药 物; 非 共 价包 封药 物 ;易表 面修饰 载 药量高 、载 药范围 广( 可作为 难溶性 药物 、大分 子 药物和 基因治 疗药物 载体 );稳定性 好、体内滞 留 时间长 ;生物 可降解 材料具 有体内 外稳定 性高、 水 溶性高 、良 好的生 物相容 性、具有无 毒、很少引 起 免疫反 应、对 难溶性 药物的 增溶作 用; 无 机 纳 米材 料 具 备诸 多 有机 纳 米材 料 所 无法 媲美 的 光,声 ,电, 磁等性 能 资 料来源 :药 剂学教 材、国 信证券 经济研 究所整 理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 图 2:载体粒子的潜在优势 图 3:载体粒子的潜在用途 资 料来源 : 国信 证券经 济研究 所整理 资 料来源 : 国信 证券经 济研究 所整理 图 4:纳米制剂的靶向作用形式 图 5:被动靶向和主动靶向作用示意图 资 料来源 :Molecular Cancer Therapeutics、国信证 券经济 研究所 整理 资 料来源 :国 信证券 经济研 究所整 理 10 创新型药物制剂研发优势明显。从研发投入、成功率和市场回报率等方面分析, 创新型药物制剂具有低投入、低风险、高回报的特点,性价比高。 1) 创新型制剂研发投入资金和时间少。开发一个新分子实体药需要开展大量 的临床前研究和临床研究证明药物安全有效性,平均耗资 5-10 亿美元,历 时 10-15 年;而开发一个新剂型新药部分安全有效性数据可以参考 FDA 已 经批准的药物或已经发表的文献,且临床前和临床研究可以同时进行,平 均耗资只需要 0.5 亿美元,历时 3-4 年。 2) 创新型制剂成功率高。根据 BIO 对 2006-2015 年新药临床研发的成功率研 究表明,新分子实体临床 I 期到成功获批上市的概率为 6.2%,生物药为 11.5%,而非化学药实体(通常通过 505(b)(2)路径申报)为 22.6%, 从中看出,创新型制剂的研发成功率约是新化学实体药 3.6 倍,是生物药 2 倍。 3) 创新型制剂市场回报率高。相比于仿制药 180 天独占期,通过 505(b) (2) 申报的创新型制剂拥有更长的市场独占期(3-4 年),为创新型制剂抢夺市 场争取时间。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 11 表 2:化合物新药、新型制剂新药及仿制药的研发情况对比 申 报路径 注 册 途径 种类 研 发 时 间 ( 年) 费用 ( 亿美元 ) 成 功关键 市 场 监 测 期 ( 年) 特点 化 合物新 药 505( b)( 1) NDA 新 分子实 体 10-15 5-10 新 的化合 物 5 高 风险 、高投 入、高回报 0.2-0.5 新 的技术 3-5 低 风险 、低投 入、高回报 0.01-0.03 生 物等效 0.5 低 风险 、低投 入、低回报 新 适应症 、新配 方、新 剂型 、 新 型制 剂 505( b)( 2) NDA ~5 新 给药途 径、新用 药方案等 申 报制剂 在 API、剂型、给 药 途径 、标签 、质 量、检验 、 仿 制药 505( j) ANDA ~3 适应症上都有和已有品种 一样 资 料来源 :科 技导报 “新型制 剂的研 发与创 新 ”、 国信证 券经济 研究所 整理 图 6:新化学实体、生物药和新剂型从临床 I 期到上市各阶段成功率 小分子实体 生物药 非小分子实体 88%90% 100% 75% 74% 70% 66% 61% 48% 50% 78% 57% 49% 34% 26% 25% 22.60% 11.50% 6.20% 0% 资 料来源 : Bio( Clinical Dev elopment Success Rates 2006-2015) 、国 信证券 经济研 究所整 理 创新型制剂逐步成为新药研发新趋势。从 2004-2013 年获批新药来看,其中以 新剂型申报的新药占比 38.6%,是所有新药占比最大的一个版块。2010 年前, 以 505(b)(1)方式获批的新分子实体药物在获批新药中占主导地位;2010 年后,以 505(b)(2)方式获批的新药逐年提升,2015 年新型制剂获批数量 已经超过新分子实体,成为新药研发的新趋势。 图 7:2004-2013 年 FDA 批准的新药情况 3% 1.21% 新化合物 新制造商 新盐 新适应症 新剂型 新非处方药 图 8:2004-2015 年 FDA 批准的新药类别和数量 新复方 其他 70 505 (b)( 1) 60 0.55% 50 14.80% 30.70% 505 (b)( 2) 40 30 9.32% 20 10 1.86% 0 38.60% 资 料来源 :FDA、国 信证券 经济研 究所整 理 资 料来 源: Thomson Reuters Cortellis Regulatory Intel⁃ligence, IDRAC 136082、 国 信 证券经 济研究 所整理 创新制剂的市场效应不亚于新分子实体。根据 BCC research,2015 年 DDS (Drug Delivery System)全球市场规模约 1788 亿美元,约占全球药品市场的 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 12 17%。通过对获批上市的几个重点新型制剂市场规模分析,我们发现部分新型 制剂市场效应不亚于新分子实体,如 Neulasta(重组人粒细胞集落刺激因子) 2016 年销售额达 48 亿美元,在 2016 年销售额 TOP100 药物中排名第 12 名, Sandostation Lar(奥曲肽微球)销量达 16.5 亿美元,在 2016 年 TOP 100 药 物中排名第 72 名。 表 3:全球知名制剂改良产品 2014 年 ( 亿美元 ) 2015 年 ( 亿美元 ) 2016 年 ( 亿美元 ) 通 用名 商 品名 公司 剂型 适 应症 人 粒 细胞 集 落刺 激 因子 Neulasta Amgen PEG 化 药 物 升 白药 46.0 48.0 48.0 CD30 抗 体 +MMAE Adcetris 西雅 图基因和 武 田 制药 ADC 药 物 淋 巴瘤 3.9 4.6 5.4 HER2 抗 体 +DM1 Kadcy la 罗氏 ADC 药 物 HER2+乳 腺癌 奥 曲肽微 球 Sandostation lar 诺华 微球 亮 丙瑞林 微球 Leuplin 武田 微球 肢 端肥 大、胃 肠 胰 分泌肿 瘤 前 列腺癌 利 培酮微 球 Risperdal consta 强生 微球 精 神疾病 亮 丙瑞林 微球 Lupron depot 艾 伯维 微球 两 性霉 素 B 脂质体 Ambisome 吉 利德 多 柔比星 脂质体 Doxil 紫 杉醇白 蛋白 Abraxane 5.9 8.0 8.4 16.5 16.3 16.5 10.4 10.3 9.8 11.9 9.7 8.9 前 列腺癌 7.8 8.3 8.2 脂 质体 镇 静感染 5.2 5.0 5.1 强生 脂 质体 白 血病、 肝癌等 2.0 2.4 2.5 Celegene 白 蛋白结 合型 乳 腺癌 、非小 细 胞 肺癌、 胰腺癌 9.3 11.4 11.6 资 料来源 :公 司年报 、FDA、 Ev eluatepharma、国 信证券 经济研 究所整 理 国内 外新型制剂研发代差明显,国家政策积极支持新型制剂开发 根据我们后文对各种创新型制剂产品和在研情况的分析,国内外新型制剂仍有 较大代差。为鼓励国内积极推进创新型制剂的研发,国家推出一系列政策予以 支持。 1) 新药重新定义,重视临床价值。2016 年国家推行新的药品注册分类,新药 必须是境内外均未上市的药品,包括 1 类创新药(强调新的结构明确、具 有药理作用的化合物)和 2 类改良型新药(在已知活性成分的基础上优化, 强调明显的临床优势) 。由于新药强调临床价值,技术壁垒低、低水平改变 药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药申请将被淘汰。原 3 类新 药(境外上市境内未上市品种)被纳入仿制药行业,新药监测期被取消。 新分类有效区分了技术壁垒高、临床优势明显的创新型制剂和低水平制剂, 将大大减少企业对低水平制剂研究的投入,从而真正意义上促进新药研发。 2) 优先审评鼓励创新。为解决新药注册积压问题,国家对具有明显临床优势 或重大疾病急需且具有临床优势的药物进行优先审评,其中包括使用靶向 制剂、缓控释制剂等先进制剂技术的药品注册申请。目前,恒瑞医药和石 药集团的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)同时被纳入优先审评。 新型制剂致力于开发长效、缓控释、靶向药物 长效蛋白是蛋白新药研发的热点,PEG 修饰和融合蛋白修饰是合成长效蛋白主 要途径。由于重组蛋白药物 1)稳定性较差,难以生产和存储;2)容易被体内 各种蛋白酶水解,半衰期较短;3)潜在免疫原性,易产生抗体,降低疗效。目 前通过蛋白优化设计和工程改造获得长效蛋白药物是提升重组蛋白疗效的重要 策略,也是蛋白新药研发的热点领域。长效蛋白的修饰和工程化技术包括:聚 乙二醇修饰(PEG,pegylation)、长肽链融合修饰、多糖基化修饰、融合蛋白 和亲和标签融合等,其中应用最为广泛的是 PEG 化修饰和融合蛋白修饰。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 13 表 4:长效蛋白构造的修饰和工程化技术一览 技 术类型 优点 缺点 案例 聚 乙二醇 修饰 提 高水化 半径, 减少肾 小球过 滤引导 的 快速清 除水平 ; 减 少电荷 密度, 提供空 间位阻 ,降低 RES 清 除 ; 屏 蔽抗原 决定簇 ,降低 免疫识 别; 阻 止蛋白 水解酶 降解 工 艺较难 控制; 质 量表征 困难 已 上市:Nulasta( Amgen) 、IFNb ( Biogen Idec )、 PEG-HC Factor VIII( Bay er) Fc 融合 蛋白 FcRn 介导 的再循 环系统 可避免 溶酶 体 降解, 并再度 释放; 可 形成二 聚体提 高疗效 ; 可 能存在 ADCC 和 CDC 细 胞毒 性 副作用 ; 分 子量 大导 致活 性 降低 已 上 市 : Enbrel ( Pf izer , TNFR2-Fc)、Ey lea( Regeneron & Bay er,CTAL4-Fc) — 已 上市: HAS-GLP-1( GSK) 不 能降 低蛋 白的 免 疫活性 未 上 市 : Exenatide-XTEN ( Amunix , I 期 临 床 )、 hGH- XTEN ( Amunix, II 期 临 床) 。 — 已 上市:Victoza( Nov o Nordisk) 工 艺控 制挑 战性 较大 已 上市: Aranesp( Amegen)、 Elonv a( MSD) HSA 融 合 蛋白 长 肽链融 合修饰 亲 和标签 融合 多 糖基化 、脂肪 链 修饰 cRn 介 导的再 循环系 统可避 免溶酶 体 降 解,并 再度释 放; 结 合位点 与 Fc 不重 叠; 模 拟 PEG 技 术,可 直接表 达,无需化 学 修饰和 修饰后 纯化; 可 用大肠 杆菌系 统表达 ;产品 均一性 好 可 正常代 谢降解 分 子量小 ,保持 活性 增 加水化 半径和 蛋白质 负电荷 ,降低 肾 小球过 滤并减 少受体 介导的 内吞作 用 ;溶解 性和稳 定性较 高 资 料来源 :梁成 罡、王 军志 , 《中 国新药 杂志 》 、国 信证券 经济研 究所整 理 蛋白制剂之 PEG(聚乙二醇)化修饰 PEG 化修饰优势明显。PEG 是由环氧乙烷聚合而成的大分子聚合物,和其他 修饰物相比,具有毒性小、溶解性好、免疫原性低、分子量范围宽、选择余地 大等优点。经 PEG 修饰后,蛋白药物相对分子质量增加,药物排泄减少,且 PEG 化增加了蛋白药物抵抗蛋白水解酶的能力,药物在体内的半衰期大大延长。 图 9:PEG 化药物的优势 资 料来源 : Sigma-Aldrich 官 网、国 信证券 经济研 究所整 理 PEG 化蛋白药物市场前景乐观。首个 PEG 化蛋白药物于 1990 年获批上市, 目前 FDA 批准 10 余个 PEG 蛋白药物。根据 Markets and Markets 统计预测, 全球 PEG 化蛋白药物市场将由 2016 年的 6.9 亿美元增长至 2021 年的 11.4 亿 美元,5 年复合增速达 10.5%。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 14 表 5:FDA 获批的 PEG 化药物(不包括脂质体) 商 品名 公司 获 批年份 PEG 化 的 分 子 适 应症 Adagen Enzon 1990 腺 苷脱氨 酶 重 度联合 免疫缺 陷病 Oncaspar Enzon 1994 培 加帕酶 急 性淋巴 细胞白 血病 PEGasy s Roche 2001 聚 乙二醇 干扰 素 α-2a 乙 型、丙 型肝炎 PegIntron Schering-Plo ugh 2001 聚 乙二醇 干扰 素 α-2b 丙 型肝炎 Neulasta Amgen 2002 重 组人粒 细胞刺 激因子 化 疗引起 的中性 粒细胞 减少症 Somav ert Pf izer 2003 生 长激素 类似物 肢 端肥大 症 Macugen Pf izer 2004 哌 加他尼 钠 湿 性年龄 相关性 黄斑变 性 Mircera Roche 2007 红 血球生 成素受 体激活 剂 慢 性肾病 相关贫 血症 Cimzia UCB 2008 赛 妥珠单 抗 Kry stexxa Sav ient 2010 培 格洛替 酶 克 罗 恩病 , 类 风 湿关 节炎 , 银屑 病关 节 炎 ,强直 性脊柱 炎 痛风 Sy latron Merck 2011 聚 乙二醇 干扰 素 α-2b 恶 性黑色 素瘤 Omontys Affymax/Takeda 2012 聚 乙二醇 肽 慢 性肾病 相关贫 血症 Mov antik AstraZeneca/Nektar 2014 纳 洛醇醚 非 癌症阿 片类药 物引起 的便秘 Pegloticase Rurioctocog alf apegol Horizon Pharma Plc 2016 重 组尿酸 酶 痛风 Schering-Plo ugh 2016 生 长因 子 VIII 血 友病 资 料来源 :Expert Opin Emerg Drugs、 国信证 券经济 研究所 整理 表 6:临床各阶段的 PEG 化药物 商 品名 公司 获 批年份 PEG 化 的 分 子 适 应症 BAY 94-9027 Bay er III 重 组人凝 血因 子 VIII A 型 血 友病 Bax855 Baxalta III 重 组人凝 血因 子 VIII A 型 血 友病 Peglispro Eli Lilly III (已 停止 ) 胰 岛素类 似物 1 型 、 2 型糖 尿病 N8-GP Nov o Nordisk III 重 组人凝 血因 子 VIII A 型 血 友病 N9-GP Nov o Nordisk III 重 组人凝 血因 子 IX B 型 血 友病 ADI PEG-20 Polaris Group III 精 氨酸脱 亚胺酶 癌症 Regado biosciences III (已 停止 ) 双 组分抗 凝剂 经 皮冠状 动脉介 入治疗 NKTR-181 Nektar III 慢 性痛 Fov ista Ophthotech/Nektar III (已停 止 ) 阿 片类物 质激动 剂 抗 血小 板源性 生长 因子抗 体 PEGPH20 Halozy me III 重 组人玻 璃酸酶 胰 腺癌 pegv aliase BioMa rin III 重 组苯丙 氨酸解 氨酶 苯 丙酮酸 尿症 NOX- A12 NOXXON Pharma II CXCL1 2 抑 制 剂 多 发性骨 髓瘤和 慢性淋 巴细胞 白血病 NOX- E36 NOXXON Pharma II Emapticap 单 抗 糖 尿病肾 病 NOX-H94 NOXXON Pharma II 铁 调素抗 体类似 物 红 细胞生 成刺激 剂的低 反应性 贫血 Zimura, ARC1905 Ophthotech II 单 链核酸 年 龄相关 的黄斑 变异 2 型 糖 尿病, 非酒精 性脂肪 性肝炎 Rev olixys (pegniv acogin) kit 湿 性年龄 相关性 黄斑变 性 BMS- 98603 6 Bristol-My ers Squibb/Ambrx II 人 成纤 维细 胞生长 因子 21 类 似 物 Peg adrenomed ullin Bay er I 肾 上腺髓 质素 肺癌 NKTR-102 Nektar I-III 拓 扑异构 酶 I 抑制 剂 癌症 NKTR-171 Nektar I 钠 离子拮 抗剂 神 经性疼 痛 PEG-SN-38 Proly nx I 喜 树碱衍 生物 实 体瘤 资 料来源 : Expert Opin Emerg Drugs、国信 证券经 济研究 所整 理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 15 表 7:国内 PEG 化主要产品上市和临床进展情况 药 物名称 PEG 化 重 组人 粒细胞 集落刺 激因子 PEG 化 重 组人 生长激 素 PEG 化 重组 人干扰 素 α2b PEG 化 重组 人干扰 素 α2a PEG 新 型 集成 干扰素 突变体 PEG 化 重组 人促红 素 PEG 化 重 组人 血管内 皮抑制 素 公司 商 品名 上 市时间 或临 床阶段 石 药集团 津 优力 2011 适 应症 齐 鲁制药 新 瑞白 2015 恒 瑞医药 19K 撤 回药品 注册申 请,补充研 发 数 据已经 重新提 交申请 ,预 计 2018 年 上 市 双 鹭药业 - 临 床 III 期 厦 门特宝 - 临 床 II 期 奥 赛康 - 获 批临床 九 源基因 - 获 批临床 派 格生物 - 获 批临床 金 赛药业 金 塞增 2014 安 科生物 - 获 批临床 厦 门特宝 - 获 批临床 厦 门宝特 派 格宾 2016 安 科生物 - 获 批临床 长 春海伯 尔 - 获 批临床 双 鹭药业 - 申 请临床 审批中 厦 门特宝 - 获 批临床 正 大天晴 - 获 批临床 石 药集团 - 申 请临床 审批中 重 庆富进 生物 - 获 批临床 三 元基因 - 获 批临床 北 京凯因 科技 - 申 请临床 审批中 厦 门特宝 - 获 批临床 深 圳赛保 尔生物 - 获 批临床 山 东阿华 生物 - 申 请临床 审批中 先 声麦得 津 - 获 批临床 癌 患 者化 疗后 中 性粒 细胞 减 少症 用 于 内源 性生 长 激素 缺乏 所 引 起的儿 童生长 缓慢 慢 性 丙型 肝炎 和 慢性 乙型 肝 炎 肾 功能不 全所致 贫血 晚 期实体 瘤 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 PEG 化重磅产品:长效粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF) 欧美市场从 2002 年开始进入长效 rhG-CSF 时代。rhG-CSF(升白细胞药)分 为短效 rhG-CSF 和长效 rhG-CSF。其中短效 rhG-CSF 需在化疗周期里每日给 药 1-2 次,而长效 rhG-CSF 在一个化疗周期里仅需给药一次。1991 年,Amgen 公司的全球首个短效 rhG-CSF 产品 Neupogen 获得 FDA 批准上市,2002 年, Amgen 公司的全球首个长效 rhG-CSF 产品 Neulasta 获得 FDA 批准上市,通 过 PEG 化修饰使药物的半衰期大大延长。美国 Amgen 公司是最大的 rhG-CSF 生产厂商,2016 年长效产品销售额为 48 亿美元,短效产品 8 亿美元。长效产 品 Neulasta 2002-2016 年的复合增长率为 18.1%,而短效产品 Neupogen 销量 基本稳定,近两年出现下降趋势。相比于短效 rhG-CSF,长效 rhG-CS F 市场 竞争力占有绝对优势。 图 10: 2016 年海外上市的 rhG-CSF 销售占比情况 Neulasta( Amgen, 长 效 ) Neupogen( Amgen, 短 效 ) Neutrogin( 日 本 中 外 制 药, Roche子 公司 ,短效 ) Gran( 日 本 协 和 发 酵麒麟 ) 0.6% 4.6% 图 11:2002-2016 年 Am gen 的 rhG-CSF 的销售额(亿美元) 70 60 Neupogen( Amgen, 短 效 ) Neulasta( Amgen, 长 效 ) 50 1313 40 13.1% 12 30 10 0 资 料来源 :Ev aluatePharma、 国信证 券经济 研究所 整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 1313 13 12 12 20 81.7% 13 141210 8 13 14 14 13 9 1011111312 5 7 8 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17 23 27 36 303334 4041 44464748 资 料来源 : Ev aluatePharma、国 信证券 经济研 究所整 理 全球视野 本土智慧 Page 16 国内市场仍以短效 rhG-CSF 占主导,长效 rhG-CSF 处于快速导入期。 近年 来国内 rhG-CSF 市场销售额保持稳定,2016 年国内样本医院的市场销售额为 8.57 亿 人民币( +15%),其中短效产品占主要地位,占总额的 84%,长效 rhG-CS F 增速明显(+350%)。国内 rhG-CS F 市场,齐鲁制药一家独大,约占 44%的市场份额,其余 9 家企业竞争激烈。 图 12:2005-2016 年 PDB 样本市场中 rhG-CSF 的销售 图 13:2016 年 PDB 样本市场中 rhG-CSF 销售额 TOP10 额(亿元) 企业市场规模(亿元) 8 25% 短效销售额 7.10 7.16 7.19 6.83 7.05 长效销售额 短 效 增 长 率 6.05 5.45 4.76 7 6 5 2.94 3.06 3.39 0.65 厦门特宝生物 0.63 Chugai(中 外 ) 0.60 杭州九源基因 10% 0.48 哈药集团 2 1.38 0.00 0.04 0.13 0 0.30 双鹭药业 5% 0.31 0.28 Kirin Brewery (麒 麟 啤 酒 ) 0.17 华北制药 0.16 0% 0 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 3.76 0.92 协 和 发 酵 麒 麟(中国 ) 15% 3 1 百克生物 20% 3.97 4 齐鲁制药 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 国内市场长效 rhG-CSF 是未来的成长点。在长效 rhG-CSF 方面,上市的产品 有 2012 年上市的石药集团百克(济南)生物制药的津优力和 2015 年上市的齐鲁 制药的新瑞白。2016 年 PDB 数据显示样本市场销售总额为 1.38 亿元,同比增 长 350%,增长迅猛,未来有望逐步取代短效产品。 图 14:2012-2016 年 PDB 样本市场中长效 rhG-CSF 的销售额(亿元) 1 0.92 津优力 0.8 新瑞白 0.6 0.46 0.4 0.31 0.2 0.13 0.00 0.04 0.00 0 2012 2013 2014 2015 2016 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 在研品种中恒瑞医药 19K 有望最快上市。国内长效 rhG-CSF 产品研发距离上 市最接近的是恒瑞医药的 19K。2013 年恒瑞医药完成临床试验后提交生产注册 申请并获受理。受《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》的政策 影响,公司于 2016 年 5 月申请撤回并获得批准。尽管公司是国内新药研发最 规范的企业之一,在新药临床上管理严格,但由于 19K 临床开展较早,近些年 国家有新的临床试验指导原则出台,故公司需重新整理研发数据后申报。目前 19K 已经提交申报待 CFDA 审批,有望在 2018 年上市。国内长效 rhG-CSF 仍 处于放量初期,恒瑞医药的 19K 仍然不会错失长效 rhG-CSF 的放量时机。由 于肿瘤辅助用药没有单一肿瘤适应症限制,同时考虑到长效 rhG-CSF 在欧美市 场近 50 亿美元的市场份额,恒瑞医药的 19K 一旦上市,将给公司带来巨大收 益。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 17 表 8:国内长效 rhG-CSF 研发第一梯队企业 产品 企业 研 发阶段 双 鹭药业 撤 回药品 注册申 请,补充研 发数据 已 经重新 提交申 请 临 床 III 期 厦 门特宝 临 床 II 期 奥 赛康 获 批临床 九 州源 获 批临床 天 津派格 生物 获 批临床 恒 瑞医药 聚 乙二 醇 rhG-CSF 资 料来源 : 药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 长效 rhG-CSF 未来有望有 60 亿市场容量,石药集团、齐鲁制药和恒瑞医药有 望形成三足鼎立之势。 根据海外市场经验,1992 年上市的短效 rhG-CSF 在 2002 年前后已经达饱和,销量趋于稳定。2002 年长效 rhG-CS F 引入后市场占有率 迅速提高,2002-2015 年整体复合增长率约为 10%。参考国际市场,国内 2015 年 rhG-CSF 销售额约为 30-40 亿,按国际市场 10%的复合增长率, 预计到 2025 年国内 rhG-CSF 的市场容量接近 100 亿人民币,增量基本靠长效 rhG-CSF 推 动(长效产品 60 亿)。19K 若在 2018 年上市,凭借恒瑞医药自身强大的销售 优势和渠道的协同效应,可以与石药集团和齐鲁制药形成三足鼎立之势。 PEG 化重磅产品:长效生长激素(PEG-rhGF) 目前临床上应用的生长激素包括粉针剂、水针剂和长效制剂。1958 年从尸体提 取的人垂体源性生长激素作为致力于侏儒症的特效药在临床上开始使用。但因 受限于不能大规模生产且容易受外源病毒污染,人垂体源性生长激素于 1985 年停止临床使用。1985 年利用大肠杆菌包涵体技术合成重组生长激素,因其氨 基酸数目(192 个氨基酸)与内源生长激素(191 个氨基酸)不同易产生抗体, 且因其提取工艺复杂,产品含杂蛋白较多,2004 年该产品正式退出临床使用。 目前在临床上使用的是后经改良的粉针剂(191 个氨基酸,较 192 个氨基酸抗 体生成大大减少) 、水针剂和长效剂型。相较于粉针剂,水针剂不会因冷冻干燥 使蛋白质空间结构改变、形成聚合物而产生抗体,多个水针剂产品抗体检测率 为零。长效生长激素的出现将注射次数由每日一次降低为每周一次,大大提高 了 病人的顺 应性。目 前在临床 上使用的 长效生长 激素包括 2009 年 上市的 LB03002(粉针剂,LG)和 2014 年上市的金赛增(水针剂,金赛药业) 。 图 15:生长激素各剂型发展历史 图 16:生长激素各类剂型优势 资 料来源 :金 赛药业 、国信 证券经 济研究 所整理 资 料来源 : 金赛 药业、 国信证 券经济 研究所 整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 18 表 9:长效生长激素研发现状 类别 名 称或代 号 Nutropin Depot 缓 释制剂 LB03002 开 发公司 注 射周期 Genentech 和 Alkermes, LG 联 合 BioPartners 2 周一次 前体 药物 制剂 融合 蛋白 技术 备注 99 年 上 市,之 后 04 年退 市 因 为生产 成本退 市 欧 盟批准 上市,但是实 际并未 上 市 销售 透 明质酸 缓释 每 周 一次 皮 下 注射 停 止研发 因 为注射 部位脂 肪萎缩 每 周一次 PEG-GH PHA-794428 PEG 化 状态 没 有脂肪 萎缩现 象,但是 引起 的 IGF-1 分 泌 不达标 没 有脂肪 萎缩现 象,引起 的 IGF-1 分泌也 合 格,但是在 试验用 猴子的 脉络丛 上皮细 胞 中的空 泡中发 现 PEG,因 此停止 研发 NNC126-0083 诺 和诺德 每 周一次 停 止研发 ARX2 01 Ambrx 每 周一次 停 止研发 金 赛增 金 赛药业 每 周一次 2014 年 底 获批 中国 上市 ,治 疗 儿 童患者 BBT-0 31 Bolder 生 物 科 技 仅 临床前 研究 无 有效性 或安全 性文献 发表 CP-016 Critical 制 药 两 个月一 次 临 床前研 究 无 有效性 或安全 性文献 发表 ;与超 临界二 氧 化碳混 合的 PEG 化 GH ACP-001/Tra nsCon Ascendis 制 药 每 周一次 儿 童临 床 II 期;成 人临 床 II 期 NNC0195-0092 诺 和诺德 儿 童临 床 II 期;成 人临 床 III 期 没 有脂肪 萎缩现 象,也 没有抗 体产生 没 有脂肪 萎缩现 象,也没 有抗体 产生;采 用 与白蛋 白结合 的方式 延长半 衰期 TV-11 06 Tev a 制 药 每 周一次 MOD-402 3 LAPSrhGH/HM 10560A Opko 健 康 公司 每 周一次 VRS-317 Versartis GX-H9 Handok 与 Genexine 公 司 成 人临 床 II 期 与 Fc 域融合 ALTU-23 8 Altus 制 药 停 止研发 09 年 公 司破产 ,当 时 II 期 临床进 行中; 采 用蛋白 结晶技 术。 临 床前研 究 GHBP 的 融 合蛋白 韩 美制药 Prof use GH 资 料来源 : 《 Growth 每 月一次 预 期 每月 一 次 Res 》 、国信 证券经 济研究 所整理 Asterion Horm. IGF 成 人临 床 II/III 期 GH 与 白蛋 白的融 合蛋白 儿 童临 床 II 期;成 人临 床 III 期 与 人绒促 性素的 羧基末 端肽融 合 成 人 II 期 与 人免疫 球蛋白 恒定区 融合 儿 童临 床 II 期;成 人临 床 III 期 GH 两 端 分别与 天然亲 水性氨 基酸 XTEN 融 合;没 有脂肪 萎缩现 象 渠道下沉发力,生长激素增速显著。因 2014 年湖南长沙事件(滥用儿童生长 激素)影响消除、渠道下沉发力、适应症拓宽等因素的影响,生长激素增速显 著。根据 PDB 样本市场数据显示,2016-2017Q1 生长激素保持 30-40%的高速 增长。金赛药业的长效生长激素金赛增于 2014 年上市,目前市场规模较小, 仍处于放量阶段。 图 17:国内生长激素各企业样本市场规模(亿元) 4 长春金赛药业 上海联合赛尔 中山海济医药 整 体 同 比 ( %) 3 安徽安科生物 LG 默克雪兰诺 图 18:国内生长激素各剂型样本市场规模(亿元) 粉针剂 长效水针剂 水 针 剂 同 比 (%) 40% 3 水针剂 粉 针 剂 同 比 (%)250% 长 效 水 针 剂 同比( %) 200% 1.92 2 2 20% 1.27 150% 1.43 100% 1.08 1 0.82 50% 0.58 1 0% 0.0011 0 0% 2012 2013 2014 2015 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2016 2017Q1 0.0036 0.0026 0 -50% 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 全球视野 本土智慧 Page 19 表 10:生长激素各剂型品规和中标价格 规格 国产 重 组人生 长激素 注射液 15IU、 30IU 长 春金赛 注 射用重 组人生 长激素 16IU、15IU、10IU、8IU、6IU、5IU、4.5IU、 4IU、 3IU、 2.5IU、 2IU 长 春高新 、安 科生物 、赛 尔 生 物、中山海 济、亿帆医 药 聚 乙二醇重 组人生长 激 素 注射液 54IU/9.0mg/1.0ml 长 春金赛 平 均中标 价 元 /IU 进口 39.04 LG 19.48 104.48 资 料来源 :CFDA、药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 生长激素粉针剂竞争激烈。生长激素粉针剂是粉针/水针/长效水针产品组合里较 低端的品种,目前共有 6 家公司的产品上市。2012 年默克雪兰诺市占率约 20%, 但因价格和国内企业相比没有优势,目前已经退出国内市场。国内企业 安科生 物和联合赛尔生物因品规丰富、招标优势等因素近年来市占率不断上升,金赛 药业因侧重其水针剂和长效产品,近年来粉针剂市场不断萎缩。从 2017 年上 半年招标情况看,金赛药业有望通过低价抢夺另外两大竞争对手安科生物和联 合赛尔的市场份额,估计粉针业务也有望重新恢复较高的增速。 图 19:各企业粉针剂样本市场规模(亿元) 1.6 默克雪兰诺 中山海济医药 LG 长春金赛药业 上海联合赛尔 安徽安科生物 1.2 0.8 0.4 0.0 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 表 11:2017 年生长激素粉剂各企业招标情况 规 格( IU) 企业 单 位 IU 中 标价( 元) 中 标省份 2 安 科生物 22.3 重 庆、四 川 金 赛药业 20.5 重 庆、四 川、江苏、江西 、 辽宁 中 山海济 医药 16.6 重 庆、江西、广东、辽 宁 上 海联合 赛尔生 物 20.3 金 赛药业 15.5 安 科生物 18.4 重 庆、四 川、江苏、江西 、 辽 宁、广 东 重 庆、四 川、江苏、江西 、 辽 宁、广 东 四 川、重 庆 中 山海济 医药 20.4 重 庆、上海、江西、辽 宁 上 海联合 赛尔 18.6 重 庆、四川、上海、江 西 LG 52.4 四 川、江苏、江西、辽 宁 金 赛药业 16.2 安 科生物 18.1 5 联 合赛尔 17.7 6 安 科生物 16.7 8 中 山海济 医药 13.0 重 庆、江苏、江西、广 东 安 科生物 15.0 重 庆、四川、上海、江 西 上 海联合 赛尔 15.9 四 川、江苏、江西、重 庆 金 赛药业 14.4 重 庆、四 川、江苏、江西 、 辽宁 安 科生物 13.7 重庆 2.5 3 4 4.5 10 16 重 庆、四 川、上海、江苏 、 江 西、辽 宁、广 东 重 庆、四川、江西、辽 宁 重 庆、四 川、上海、江苏 、 江 西、辽 宁、广 东 重 庆、四 川、上海、江西 、 广 东、辽 宁 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 20 生长激素水针剂竞争格局依然良好。金赛药业水针剂自 2005 年上市,多年来 作为唯一水针产品,竞争格局良好。2013 年水针剂市占率已经超过粉针剂,目 前水针剂市占率近 60%。诺和诺德水针剂已经获批进口,但因招标议价等因素 目前仍未形成销售。2017 年 8 月安科生物生长激素水针剂报批生产获受理,预 计 2018 年有望上市。未来 2 年金赛药业水针剂仍有望保持较好的竞争格局。 表 12:2017 年生长激素水剂各企业招标情况 规格 企业 单 位 IU 中 标价( 元) 15 金 赛药业 40.8 30 金 赛药业 35.9 中 标省份 重 庆、广东、辽宁 、江苏 、 江 西、四 川 广 东、辽宁、江苏 、江西 、 四 川、重 庆 资 料来源 : 药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 生长激素长效剂型处于放量阶段。2017 年长效剂型已经在重庆、江西、辽宁完 成招标,目前公司长效产品正在进行上市后 IV 期临床,预计今年下半年有望完 成。随着招标和 IV 期临床的完成以及销售队伍的持续扩容,预计长效生长激素 在下半年将迎来较快增长。 长效制剂取代短效是必然趋势。国外长效产品取代短效产品已经经过数次验证, 2002 年 Amgen 长效 rhG-CSF 产品 Neulasta 获批上市后,短效产品销售额基 本停滞不前,2016 年长效产品销售额为 48 亿美元,短效产品销售额 7.65 亿美 元,长效产品销售额是短效产品的 6 倍之多。虽然生长激素长效制剂单位 IU 价 格是水针剂的 2-3 倍,但由于生长激素治疗周期为 1-2 年,相比于每日注射, 每周注射一次大大提高了病人特别是儿童的顺应性。公司长效产品有望在 IV 期 临床结束后加快放量。 表 13:长效生长激素招标情况 产 品名称 聚 乙 二醇 重组 人生 长 激素注 射液 规格 54IU/9.0mg/1.0ml 省份 价格 单 位 IU 价 格 重庆 5625 104.2 江西 5700 105.6 辽宁 5600 103.7 广西 5700 105.6 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 PEG 化重磅产品:长效干扰素(PEG-rh IFN-α2b、 PEG-rh IFN-α2a) 3 个长效干扰素获 FDA 批准上市。干扰素(interferons,IFN)是机体受到病 毒感染时,宿主细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能相近的 低分子糖蛋白,是抗病毒感染一类重要的免疫因子。根据干扰素的分子结构和 抗原性不同可以分为 α、β、γ 三个类型,分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋 巴细胞产生,具有抗病毒、抗细胞分裂及免疫调节活性。因氨基酸的差异,每 个类型下又可以分出多个亚型(如 α1、α2、α3 等) ,同一个亚型下可分为 α1a、 α1b 等。目前有 10 余个短效干扰素和 3 个长效干扰素获 FDA 批准上市。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 21 表 14:FDA 批准的干扰素 人 天然干 扰素 干 扰素名 称 商 品名 上 市时间( 国 外) 适 应症 公司 国 内上市 时间 (进口 ) IFNα-N3 Alf eron 1989 生 殖器尖 锐湿疣 Hemispherx / IFNα-N1 Wellf eron 1999 GSK / rh IFN-α 2a Rof eron-A(罗 荛 愫) 1986 罗氏 2013 rh IFN-α 2b Intron A(甘 乐能 ) 1986 默 沙东 2014 rh IFN-γ 1b Actimmune 1990 慢 性肉芽 肿病 Horizon / rh IFN-β1b Betaseron 1993 多 发性硬 化症 拜 耳先灵 / rh IFN-β1a rh IFN alf acon-1 Av onex Inf ergen( 停 止 上 市) 1996 多 发性硬 化症 百 健艾迪 / 1997 慢 性 HCV 感 染 山 之内 2004 rh IFN-β1a Rebif(利 比) 2002 多 发性硬 化症 默克 2013 rh IFN-β1b Extav ia 2009 多 发性硬 化症 诺 和诺德 / 2001 丙 型肝炎 默 沙东 2013 2002 乙 型肝炎 、丙型 肝炎 罗氏 2015 2014 多 发性硬 化症 百 健艾迪 / 短 效重组 干扰素 PEG 化 rh IFN-α2b PEG rh 长 效重组 干扰素 IFN-α2a PEG rh IFN-β1a 资 料来源 :FDA、国 信证券 经济研 究所整 理 PEG-Intron( 佩 乐 能) Pegasy s ( 派 罗 欣) Plegridy 乙 型肝炎 、丙型 肝炎、生殖器 疣、 喉 乳头状 瘤、多 毛细胞 白血病 乙 型肝炎、丙型肝 炎卡波 西氏肉 瘤 、多毛 状细胞 白血球 过多病、 慢 性骨髓 白血病、皮状 T 细 胞淋 巴 瘤、肾细胞 癌、非何杰 金氏淋 巴 瘤、尖 锐湿疣 乙 型肝炎 、丙型 肝炎、丁型肝 炎、 喉 乳头状 瘤、多 毛细胞 白血病、 慢 性髓细 胞性 白血病 、与 CML 有 关的血 小板增 多症、多 发性骨 髓 瘤、非何杰 金氏淋 巴瘤 、肾细 胞 癌、恶性黑 色素瘤 、转 移性类 癌 瘤、卡 波氏肉 瘤 全球干扰素市场下滑明显。PEG化 rhINF-α2a 和 PEG 化 rhINF-α2b 分别于 2001 年和 2002 年上市,用于乙肝和丙肝的治疗。近年来,乙肝、丙肝的口服药物 (用于乙肝的核苷类似物口服药物和抗病毒丙肝口服药物)相继上市,全球长 效干扰素市场下滑。 图 20:2010-2016 年全球干扰素市场规模(亿美元) Plegridy Pegasy s Rebif Betaf eron/Betaseron 100 90 PegIntron Av onex Extav ia 15% 整 体 增 速 同 比(%) 图 21:2016 年各干扰素剂型市场规模占比 0.94% 3.92% 15.91% 7.15% 10% 80 70 Betaf eron/Betaseron Rebif Av onex Pegasy s PegIntron Plegridy 5% 60 0% 50 34.34% 40 -5% 30 20 37.74% -10% 10 -15% 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 资 料来源 :各 公司年 报、国信 证券经 济研究 所整理 、部分 产品按 当年最 后一天 汇 率 折算 资 料来 源: 各 公司 年报、 国信 证券经 济研 究所整 理、 部分产 品按 当年最 后 一 天汇率 折算 抗丙肝病毒药物成为临床新宠是全球干扰素市场下滑主要原因。因丙肝基因型、 肝硬化程度不同,并非所有患者对干扰素有效,且干扰素副作用较大、持续病 毒学应答不及抗病毒药物且治疗周期 (1-1.5 年)远大于抗病毒药物(12-24 周) 。相比而言,2013 年后上市的一批抗病毒口服药物副作用小、治愈率高, 多数患者口服抗病毒药物 3-6 个月可以清除体内病毒, 干扰素市场被逐步取代。 根据 EvaluateP harma 预测,4 个抗丙肝病毒药物将成为 2020 年前 10 大抗病 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 22 毒药物,其中包括吉利德的 Harvoni 和 Epclusa、默克的 Zepatier 和艾伯维的 Viekira Pak。 图 22:抗丙肝药物发展历史 资 料来源 : Nature Rev iew、国 信证券 经济研 究所整 理 图 23:各抗丙肝药物持续应答率 资 料来源 : The Lancet、国信 证券经 济研究 所整理 表 15:目前抗丙肝病毒药物主流用药 公司 吉 利德 杨森 艾 伯维 BMS 默 沙东 药 物 /治疗方 案 基 因型 疗效 Sov aldi 1/2/3/4 SVR12:84-95% Harv oni, 1/4 SVR12:94-100 % Vosev( i Sov aldi/Elbanov ir/Resof) 1/2/3/4/5/6 SVR12:96-97% Oly sio/干扰 素/利 巴韦林 1/4 SVR12:80-84% Oly sio/ Sov aldi 1 SVR12: 93% Viekira Pak( +利 巴韦林 ) 1 SVR12: 95-100% Techniv ie 4 SVR12:100% Daklinza/Sunv epra 1/2/3/4 SVR12:89%(63 %) Daklinza/ Sov aldi 1/3 SVR12:85%(91 %) Zepatier: elbasv ir/grazoprev ir 1/4 SVR12:899-100 % 资 料来源 : FDA、国信 证券经 济研究 所整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 23 表 16:2022 年 TOP10 抗丙肝病毒药物 排名 产品 公司 适 应症 FDA 批 准 时间 2015 2022 CAGR 1 Triumeq 葛 兰素史 克 艾 滋病 2014 1116 4850 23% 2 Genv oy a 吉 利德 艾 滋病 2015 45 3931 89% 3 Harv oni 吉 利德 丙 型肝炎 2014 13864 3512 -18% 4 Descovy 吉 利德 艾 滋病 2016 - 3204 - 5 Epclusa 吉 利德 丙 型肝炎 2016 - 2580 - 6 Bictegrav ir/F/TAF 吉 利德 艾 滋病 III 期 临床 - 2502 - 7 Tiv icay 葛 兰素史 克 艾 滋病 2013 899 2193 14% 8 Odef sey 吉 利德 艾 滋病 2016 - 2090 - Zepatier 默克 丙 型肝炎 2016 Viekira 10 艾 伯维 丙 型肝炎 2014 Pak 资 料来源 :Ev eluatepharma、 国信证 券经济 研究所 整理 - 2018 - 1639 1071 -6% 9 全 球销售 额( 百万美 元) 国内长效干扰素市场下滑。国内干扰素 rhINF-α 2a 基本以罗氏生产的长效制剂 为主,rhINF-α2b 仍以短效制剂为主,长效 rhINF-α2b 市场主要由先灵葆雅占 据。2016 年起先灵葆雅的长效制剂市场萎缩,2016 年厦门特宝生物工程的聚 乙二醇干扰素 α-2b 注射液(商品名:派格宾)获批上市,是国内第一个获批 长效干扰素,目前市占率仍较低,但未来有望凭借价格优势逐步抢占先灵葆雅 市场份额。近年来,由于口服核苷类类药物(乙肝)销售额持续攀升,国内长 效干扰素市场出现下滑态势。当前国内针对丙肝的治疗方案以干扰素+利巴韦林 为主,2017 年 BMS 的百立泽(盐酸达拉他韦片)和速维普(阿舒瑞韦软胶囊) 联合治疗方案、西安杨森的西美瑞韦胶囊、Gilead 公司的索非布韦、艾伯维的 奥比帕利片和达赛布韦片分别获批上市,虽然仍未放量,但参考国外市场,特 别是多个抗病毒药物上市后价格下降,未来国内长效干扰素市场仍将受到抗病 毒口服药物的冲击。 表 17:抗乙肝病毒核苷类药物 FDA 中国 拉 米夫定 1998 1999 阿 德福韦 酯 2002 2005 恩 替卡韦 2005 2005 替 比夫定 2006 2007 替 诺福韦 2008 2008 资 料来源 :FDA、 CFDA、国信 证券经 济研究 所整理 表 18:国内抗丙肝病毒药物申报情况 药品 受 理号 公司 承 办日期 优 先审评 日期 批 准日期 JXHS160 0063/7 BMS 2016-11- 02 2016-12- 16 2017-06- 21 JXHS160 0062/8 BMS 2016-11- 07 2016-12- 16 2017-06- 21 西 美瑞韦 胶囊 JXHS160 0064 强生 2016-11- 09 2016-12- 16 2017-08- 28 索 鳞布韦 片 JXHS170 0011 吉 利德 2017-03- 15 2017-03- 29 2019-09- 21 奥 比帕利 片 JXHS170 0014 Abbiv e 2017-03- 24 2017-05- 23 2019-09- 21 达 赛布韦 片 JXHS170 0015 Abbiv e 2017-03- 24 2017-05- 23 2017-09- 21 丹 诺瑞韦 钠片 CXHS16 00012 歌礼 2017-01- 03 2017-02- 28 在 审评审 批 艾 尔 巴 韦 格拉 瑞 韦片 JXHS170 0035 默 沙东 2017-08- 28 阿 舒 瑞 韦 软胶 囊 盐 酸 达 拉 他韦 片 在 审评 资 料来源 :CDE、 CFDA、国信 证券经 济研究 所整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 图 24:抗乙肝病毒核苷类药物样本市场规模(亿元) 24 图 25:干扰素 α-2a 样本市场规模(亿元) 35 替诺福韦 拉米夫定 替比夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 干 扰 素 α -2a 聚 乙 二 醇 干 扰素α -2a 干 扰 素 α -2a同 比(%) 聚 乙 二 醇 干 扰素α -2a同比( %) 30 5.0 4.5 25 10% 4.47 4.27 4.22 0% 3.73 4.0 20 3.5 -10% 3.0 15 2.18 2.5 -20% 2.0 10 -30% 1.5 1.0 5 0.5 0.11 0.10 0.10 0.44 0.02 0.10 0.10 -40% 0.0 0 2012 2013 2014 2015 2016 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 -50% 2012 2017Q1 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 图 26:干扰素 α-2b 普通制剂和长效制剂样本市场规模(亿 图 27:各企业长效制剂样本市场规模(亿元) 元) 干 扰 素 α -2b 聚 乙 二 醇 干 扰素α -2b 干 扰 素 α -2b同 比(%) 2.83 -2b同比( 聚 乙 二 醇 干 扰素α 2.80 %) 2.67 3 2.5 2.31 先灵葆雅 2 1.6 1.39 0% 20% 1.78 2 0% 40% 1.61 40% 2.41 厦门特宝生物 1.78 1.2 1.22 1.14 1.61 1.5 -40% 1.39 -20% 1.22 1.14 1 0.62 0.5 0.8 -40% -80% 0.4 -60% 0.11 0 -80% 2012 2013 2014 2015 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 2016 2017Q1 0.0011 0.10 0.0052 2016 2017Q1 0 -120% 2012 2013 2014 2015 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 国内丙肝药物市场将受益于丙肝治疗渗透率提升持续扩容。根据不同研究者的 报告综合判断,中国的丙肝感染率为 1%左右,故中国有约 1000 万丙肝患者。 2016 年全国丙肝发病人数约 20.7 万,由于国内对丙肝认知的不足,真正就医 治疗丙肝的人群就是发病人群,丙肝治疗渗透率仅为 2%。未来随着健康意识的 增强以及丙肝筛查的普及,渗透率有望提升,丙肝药物市场容量也将逐步提升。 厦门特宝派格宾将受益于进口替代和短效替代持续扩容。2016 年厦门特宝生物 工程的聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液派格宾获批上市,相比于进口产品,国产 长效干扰素价格约为原来的 1/3,价格优势明显,有望逐步进口替代。目前干扰 素 α-2b 短效产品市占率高于长效产品,未来有望进一步短效替代。由于国内抗 病毒口服药物放量仍需时间,短期厦门特保派格宾仍将受益于丙肝治疗渗透率 提升、进口替代和短效替代持续扩容。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 25 表 19:国内长效干扰素 α-2b 平均中标价 产品 聚乙 二醇干扰素 α-2b 规格 国产 0.5ml:180μg 厦 门特宝(派格 宾) 平均中 标价(元 /ug) 进口 50μg 、 80 μg 、 100μg 4.89( 元/μg) 先 灵葆雅(佩乐 能) 12.56( 元 /μg) 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 多家公司长效干扰素获批临床。目前多家公司长效干扰素在临床或者申请临床 阶段,其中包括厦门特宝、正大天晴的长效干扰素 α2a 注射液;安科生物、长 春海伯尔的长效干扰素 α2b 注射液。目前国内长效干扰素 α2a 仍无国产品种, 获批上市有望进口替代。但由于多个抗丙肝病毒口服药物已经获批上市,迟进 入市场的长效干扰素有可能在竞争中处于劣势。 表 20:国内长效干扰素临床进展情况 企 业名称 重 庆富进 生物 三 元基因 厦 门特宝 生物 安 科生物 正 大天晴 长 春海伯 尔 双 鹭药业 北 京凯因 科技 石 药集团 药 品名称 聚乙二醇化重组集成干 扰 素变异 体注射 液 聚乙二醇新型集成干扰 素 突变体 注射液 Y 型 PEG 化 重组人 干扰 素 α2a 注 射 液 聚乙二醇化重组人干扰 素 α2b 注 射 液 聚 乙二醇 干扰素 α-2a 注 射液 聚 乙二醇 干扰 素 α2b 注 射液 聚乙二醇重组人干扰素 α2b 注 射 液 聚乙二醇化重组集成干 扰 素变异 体注射 液 Q101- 聚 乙 二 醇 重 组 人 干 扰素 α2a 注 射液 状 态开始 日 审 评结论 2009-12- 25 批 准临床 2010-6-1 2 批 准临床 2010-11- 23 2014-5-1 6 批 准 临床 (目 前临床 III 期) 批准临床(目 前临床 I 期) 2016-7-1 4 批 准临床 2016-10- 11 批 准临床 2017-9-5 在 审评审 批中 2016-12- 29 在 审评审 批中 2017-7-1 1 在 审评审 批中 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 蛋白制剂之融合蛋白修饰 融合蛋白修饰提高药物半衰期,利用基因工程技术质量较后期修饰可控。 融合 蛋白药物是利用基因工程技术将不同的基因或基因片段融合在一起,经表达后 得到具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白(融合伴侣)融合的新型 蛋白。功能蛋白包括细胞因子、生长因子、酶等活性物质,融合伴侣包括 Fc 融合蛋白、人血清白蛋白、转铁蛋白、CTP 融合蛋白、XTE N 融合蛋白、HAP 融合蛋白等。融合蛋白技术依靠 Fc 受体(FcRn)介导的再循环机制以及增加 分子质量降低肾消除率来延长功能蛋白半衰期,增加其稳定性。此外,通过利 用基因工程技术同时表达功能蛋白和融合伴侣,无需额外化学修饰和纯化,在 质量控制等方面较 PEG、糖基化、脂肪酸后期修饰技术优势明显。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 26 图 28:融合蛋白药物结构 资 料来源 : BioProcess International、国 信证券 经济研 究所整 理 表 21:全球上市的 Fc 融合蛋白药物 上 市日 期 药 品名 中 文名 公司 销 售额( 百万 美元) 分 子靶标 ( US) 2014 2015 2016 中 重度类 风湿关 节炎 8915 9037 9248 皮 肤 T 细 胞淋巴 瘤 58 51 54 Enbrel 依 那西普 Ontak 地 尼白 介 素 卫材 1999/2/5 IL-2 Amev iv e 阿 法赛特 百健 2003/1/30 CD2 阿 巴西普 百时美施 贵宝 2005/12/23 CD80/CD86 CTLA4-Fc f usion 中 重度类 风湿关 节炎 964 1013 1158 IL-1R & IL-1AP-in-line Fc f usion Cry opy rin 相关性 周期性 综 合 征 、 Muckle-Wells 综 合征 14 14 15 贫血 成人肾移 植引起的急性 排 斥反应 495 550 614 42 64 80 2972 4372 5539 A 型 血 友病 76 235 340 2 型 糖 尿病 10 63 164 B 型 血 友病 58 320 544 2 型 糖 尿病 10 249 926 Orencia 安进 蛋 白形式 适 应症 1998/2/11 TNF-α P75-TNFR-Fc f usion 白 介素 -2 和 白喉毒 素偶 联 CD58 ( LFA-3 ) -Fc f usion 银 屑病 Arcaly st 利 洛纳赛 再 生元 2008/2/27 IL1A (IL-1α), IL1B (IL-1β), IL1RN (IL-1RA) Nplate 罗 米司亭 2008/8/22 TPO-l gGI Fc - Nulojix 贝 拉西普 安进 百时美施 贵宝 2011/6/16 CD80/CD86 CTLA-4 Fc f usion Ey lea 阿 柏西普 拜耳 VEGFA VEGF-R-Fc f usion 湿 性年龄 相关黄 斑变性 朗沐 康 柏西普 康 弘药业 2011/11/18 2013/11/27 (中 国) VEGFA - 湿 性年龄 相关黄 斑变性 Alprolix 重 组凝 血 因 子 IX 百 健 /Biov itrum 2014/3/28 Factor substitute Tan zeum 阿 必鲁肽 GSK 2014/4/15 GLP-1-HSA Eloctate 重 组抗 血 友 病因子 百 健 /SOBI 2014/6/6 Factor substitute Trulicity 度 拉鲁肽 礼来 2014/9/18 GLP1R Strensiq / Alexion 2015/10/23 Factor substitute Monomer ic Factor IX Fc f usion 人 白 蛋 白 融 合 GLP-1 类 似物 Monomer ic Fc domain-deleted F-V III f usion GLP-1-Fc f usion TNSALP-Fc f usion peptide 低 碱性磷 酸酯酶 症 资 料来源 :FDA、国 信证券 经济研 究所整 理 重磅融合蛋白药物 -依那西普(rhTNF-α 融合蛋白) 国内多家依那西普生物类似物获批上市。Enbrel(依那西普),又称重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,由人类 75KD 肿瘤坏死因子受体的胞外区 和人类 IgG1 的 Fc 段连接而成,它可以特异性地与肿瘤坏死因子 α(TNF-α) 结合,竞争性阻断 TNF-α 诱导或介导的生物学效应,从而抑制炎症反应。原研 公司为 Immunex(现被安进收购) ,于 1998 年经美国 FDA 批准用于治疗类风 湿性关节炎,后又获批用于治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎 及幼年特发性关节炎。目前国内多家公司的依那西普生物类似物获批上市, 2005 年上海中信国健(目前被三生制药收购)益赛普获批上市,2011 年上海 赛金生物(上海医药子公司)的强克获批上市,2015 年海正药业的安佰诺获批 上市。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 图 29:依那西普及其类似物样本市场规模(亿元) 图 30:依那西普及其类似物国内各公司市占率 1.0 3.5 勃林格殷格翰 海正药业 赛金生物 27 三生国健 海正药业 三生国健 赛金生物 勃林格殷格翰 3 0.8 2.5 0.6 2 1.5 0.4 1 0.2 0.5 0 0.0 2012 2013 2014 2015 2016 2017H1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 2012 2013 2014 2015 2016 2017H1 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 国产依那西普类似物价格优势明显,三生国健益赛普市占率最高。目前依那西 普国内市场规模主要由三生国健主导,2016 年约占整体近 88%。由于价格是 国产品种的 3 倍,勃林格殷格翰市占率从 2012 年的近 12%下降至 6%,其下 滑的市占率被 2012 年上市的赛金生物产品占据,赛金生物市场占有率从 2012 年的近 1%上升至 2016 年的 6%。 表 22:国内上市的依那西普及其类似物中标价 注 射 用重组 人 Ⅱ型 肿 瘤 坏死因 子受 体 -抗 体融合 蛋白 注 射用依 那西普 进口 平 均中标 价 元 /mg 规格 国产 25mg 12.5mg 25mg 12.5mg 25mg 上 海赛金 22.91 三 生国健 28.88 海 正药业 25mg 22.59 Boehring er Ingelheim 81.2 资 料来源 :药 智网、 CFDA、国 信证券 经济研 究所整 理 国内类风湿关节炎生物类用药市场潜力巨大。我国关节炎患者超 1 亿,其中类 风湿关节炎在我国成人中患病率约 0.32%-0.36%,患者约 400-500 万人。根据 我国风湿免疫科专家、第二军医大学附属长海医院韩星海教授表示类风湿关节 炎就诊率和诊断率都较低,在就诊人群中有条件接受到正确治疗的只有 30%左 右, 且在风湿病患者中,我国只有 7%-8%的患者会使用生物制剂(vs 国外 30%), 生物制剂后续的市场增长潜力很大。未来随着国产品种进入医保用药价格降低 从而提高患者就诊率和用药规模、免疫风湿医生数量上升以及科室配备的完善, 国内类风湿关节炎生物类用药渗透率将大幅提升。 未来国产依那西普类似物因价格优势将进一步替代其他类风湿关节炎生物类用 药(TNF-α 抑制剂) 。 2017 年注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合 蛋白获批进入国家医保乙类,对于三生国健、上海赛金和海正药物产品均将受 益于用药价格的降低,对进口 TNF-α 抑制剂(均未进入全国医保)在价格上形 成绝对优势,国产品种未来有望受益于类风湿关节炎生物类用药渗透率提升和 进口替代。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 28 图 31:国内主要 TNF-α 抑制剂产品 益 赛 普 -三 生 国健 强 克 -赛 金 生 物 4.00% 英 夫 利 西 -强 生 阿 达 木 单 抗 -Vetter 依 那 西 普 -勃 林格殷 格翰 0.36% 安 佰 诺 -海 正 药业 3.93% 4.32% 26.32% 61.08% 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 表 23:国内主要 TNF-α 抑制剂产品对比 商品名 通用名 益赛普 重组人 Ⅱ型肿瘤坏死 强克 因子受体抗体融合蛋 安百诺 白 恩利 依那西普 类克 英夫利昔单抗 修美乐 阿达木单抗 2016 年 中标价格 2016 年 年治疗费用 (元) (万元) 25mg:约 750 元 约 7 万元 2017 版全国医保 25mg:约 700 元 约 7 万元 2017 版全国医保 25mg:约 550 元 约 6 万元 2017 版全国医保 25mg:约 2300 元 约 24.4 万元 西藏的地区医保乙类 100mg:约 6200 元 约 9.7 万元 进入国家医保谈判目录,但最终未谈判成功 40mg:约 7800 元 约 20.3 万元 - 使用方法与剂量 标 准剂 量( 初始 三个 月 ) :每 周 医保情况 50mg 半剂量(医生药方):每周 25mg 首次/2/6 周一次,(3mg/kg);之 后同剂量 8 周 1 次 每周 40mg 资 料来源 :药智 网、 wind、 国信 证券经 济研究 所整理 重磅融合蛋白药物 -阿柏西普 VS 康柏西普 (抗 VEGF 融合蛋白) 融合蛋白药物阿帕西普和康柏西普成为治疗湿性年龄相关性黄斑变性眼底病的 重磅产品。湿性年龄相关性黄斑变性(Wet Age-related Macular Degeneration, W-AMD)是老年人眼底病中的常见病,以视觉极为敏感的视网膜黄斑区的退行 性改变和新生血管生成为特征,病情发展迅速,是引起视力下降和视力丧失的 主要原因。根据南方所统计,我国 AMD 患者约 2140 万人,其中 w-AMD 患者 约为 300 万人。早期使用激光疗法和光动力疗法,但均无法阻止新生血管形成 和再生,2004 年首个抗 VEGF 抑制剂上市,目前治疗 W-AMD 的 VEGF 抑制 剂包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和国内上市品种康柏西普,其中阿柏西 普和康柏西普均为融合蛋白药物。 图 32:治疗 W- AMD 的药物上市情况 资 料来源 :康 弘药业 公司官 网、国 信证券 经济研 究所整 理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 29 全球老年性黄斑变性治疗药物主要由阿柏西普和雷珠单抗占据。2016 全球老年 性黄斑变性药物市场约 84.36 亿美元,主要由阿柏西普和雷珠单抗占据。除湿 性年龄相关性黄斑变性适应症外,阿柏西普和雷珠单抗均获批用于糖尿病黄斑 水肿(DME)、视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病性视网膜病变(DR)等,2016 年两者市场规模达近 88 亿美元。阿柏西普和雷珠单抗治疗 W-AMD 的头对头 试验结果表明两者的疗效和安全性相当,但相比于雷珠单抗,阿柏西普靶点更 多、VEGF 亲和力更高、给药频次少,相应发生不良反应的可能性更小。阿柏 西普虽然于 2011 年上市,比雷珠单抗上市晚了 5 年,但 2015 年其市场规模已 经超越雷珠单抗,且呈差距扩大之势。 图 33:全球老年性黄斑变性治疗药物市场规模(亿美元) 图 34:2014-2016 年阿柏西普和雷珠单抗全球市场规模(亿 美元) 全 球 老 年 性 黄斑变 性治疗 药物市 场 84.36 80.84 同 比 ( %) 72.83 90 80 70 62.5 60 35% 50 阿柏西普 43.01 30% 雷珠单抗 25% 48.73 50 38.59 40 55.39 43.72 36.39 40 60 30 40% 32.62 29.72 30 20% 32.68 15% 24.41 19.16 20 10% 10 5% 0 0% 20 10 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 资 料来源 :米 内网、 国信证 券经济 研究所 整理 2014 2015 2016 资 料来源 : Ev eluatePharma、国 信证券 经济研 究所整 理 表 24:治疗 W- AMD 药物情况对比 商 品名 结构 雷 珠单抗 人 源化 的重组 单 克 隆抗体片 段 ( Fab) 阿 柏西普 康 柏西普 VEGF 受 体 1、 2 的 结合域 与 人 源化 FC 片 段 结 合的 可溶性 融 合 蛋白 核 心区域由 人 VEGFR-1 的 D2 , VEGFR-2 的 D3 和 VEGFR-2 的 D4 与 人 IgG1 Fc 段 的 融 合 蛋 白 构成 使 用 方法 与剂 量 靶点 亲 和力 VEGF-A 亲 和 力 低 于 阿 柏 西 普和 康 柏 西普 Kd=46pmol/L VEGF-A VEGF-B PLGF 、 、 VEGF-A VEGF-B PLGF 、 、 亲 和 力 高 Kd=0.497pmol/L ; 亲 和 力 最 高 Kd=0.1-0.3pmol/L ; 每 月注射 一次 前 三 个月 每月 注 射 一次 ,之 后每 3 个月注 射 一次 国 内 获批 适应 症 w-A MD 、 继 发 于 病 理性 近视 的 脉 络膜 新生 血管 医保 进 入 2017 年 国 家 医 保 , 原 价 7125 元 /支 ,降价 后现 价 5700 元 /支( 每眼累 计最 多支 付 9 支 ,每 年 最多支 付 4 支) 国 内未获 批 - w-A MD 进 入 2017 年 国 家 医 保 , 原 价 6725 元 /支 ,降价 后现 价 5550 元 /支( 每眼累 计最 多支 付 9 支 ,每 年 最多支 付 4 支) 资 料来源 : 康弘 药业公 司材料 、国信 证券经 济研究 所整理 国内老年性黄斑变性治疗药物主要由雷珠单抗和康柏西普占据,国产品种康柏 西普因自付费用少,注射次数少,市占率逐年提升。2011 年雷珠单抗获批在国 内销售,2013 年 8 月康柏西普获批上市,2016 年两者样本医院市场规模 4.5 亿元。目前雷珠单抗和康柏西普均进入 2017 年新版医保乙类,单价上相差不 大。但康柏西普与阿柏西普结构和性状更相似,靶点较雷珠单抗更多,理论给 药频次更少。按理论注射频次计算,康柏西普的患者年自付费用为 15540 元 (5550*4*20%+5550*2,乙类报销比例按 80%算),而雷珠单抗的患者年自付 费用为 50160 元(5700*4*20%+5700*8),相比之下,康柏西普患者支付比例 低,给药次数少更容易被患者接受,未来有望超过雷珠单抗市场规模,成为国 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 30 内第一大 W-AMD 用药。目前康柏西普仍保持较高增速,与雷珠单抗市场规模 的差距也逐年较少。随着进入医保后患者自付比例的大幅下滑,未来 W-AMD 用药渗透率将大幅上升,康柏西普将成为最大受益者。另一个未上市品种阿柏 西普已经完成临床 III 期并获得优先评审,预计于 2018 年有望上市,虽然阿柏 西普的上市将和康柏西普直接竞争,但康柏西普具有医保优势,阿柏西普若进 入医保也将先取代雷珠单抗市场,且受益于整体市场扩容,未来康柏西普仍将 维持高速扩容态势。 图 35:雷珠单抗和康柏西普国内样本市场规模(亿元) 雷珠单抗 雷 珠 单 抗 同 比(%) 3.5 康柏西普 康 柏 西 普 同 比(%) 2.93 3.14 3 350% 300% 2.58 250% 2.5 200% 1.91 2 1.51 150% 1.56 1.5 100% 1.00 0.84 1 50% 0.48 0.5 0% 0.24 0.00 0.00 0 -50% 2012 2013 2014 2015 2016 2017H1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 康柏西普美国获批临床 III 期。2016 年,康柏西普获美国 FDA 批准开展临床 III 期试验,是国内首个直接获得美国 FDAIII 期临床批件的自主创新生物药。获批 临床 III 期不仅有望实现康柏西普在美国上市带来营收增量,也将因其受 FDA 认可进一步巩固其在国内地位。 多个应用于眼病适应症有望获批,未来康柏西普市场潜力巨大。据南方所统计, 我国病理性近视 (PM) 继发脉络膜新生血管(CNV,中青年视力丧失的主要原 因)患者数约 160 万人;糖尿病所致的黄斑水肿(DME,糖尿病常见的并发症 之一)患者总数约 400 万人,且随着糖尿病患病人数提升,DME 患病人数也 将提升;视网膜血管病(RVO)患者总数约 300 万人。眼底新生血管疾病类药 物的当前国内理论市场容量(AMD、DME、PM、RVO 各适应症理论市场容量 之和)已达 1160 万人,随着我国老龄化趋势加快和人口持续增长,该类药物市 场潜力巨大。康柏西普 CNV 适应症于 2017 年 5 月获批上市,其他适应症研发 进展顺利,未来康柏西普将持续扩容。 表 25:康柏西普国内在研情况 适 应症 获 批时间 或进 展 老 年湿性 黄斑变 性 2013 年 1 1 月 获 批 继 发于病 理性近 视的脉 络膜新 生血管 (CNV) 2017 年 5 月 获 批 糖 尿病所 致的黄 斑水肿 (DME) 临 床 III 期 视 网膜分 支静脉 阻塞所 致黄斑 水肿病 变( BRVO) 临 床 III 期 视 网膜中 央静脉 阻塞所 致黄斑 水肿病 变( CRVO) 临 床 III 期 息 肉状脉 络膜血 管病变 临 床 IV 期 资 料来源 :公 司公告 、国信 证券经 济研究 所整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 31 抗体药物偶联物(ADC 药物) 抗体药物偶联物(antibody-drug conjugat e,ADC)是把具有靶向特异性的单 抗和具有高毒性的小分子结合而成的新药,由单克隆抗体、高效 “弹头”药物以及 接头三部分构成。ADC 药物结合了单抗的高特异性和小分子药物的强效型,克 服了小分子药物副作用大、半衰期短等弱点,选择性杀伤肿瘤细胞。 海外 ADC 发展迅猛,未来市场预期良好。首个 ADC 药物 Mylotarg 于 2000 年 上市,但因接头在血液循环中稳定性差、其治疗效果并未超过传统化药且副作 用反应较高于 2010 年退市。2017 年 FDA 再度批准 Mylotarg 上市,用于治疗 新确诊的 CD33+成人急性髓性白血病(AML) ,以及对初始治疗无应答的 2 岁 以上儿童的难治性 CD33+AML。目前市面上 ADC 药物有 4 个,除 Mylotarg 外 还包括 2011 年上市的 Adcetris、2013 年上市的 Kadcyla 和 2017 年上市的 Besponsa。2016 年 Kadcyla 销售额为 8.4 亿美元, Adcetris 销售额为 5.8 亿 美元。 图 36:ADC 药物结构图 资 料来源 :Antibodies、国 信证券 经济研 究所整 理 表 26:海外已上市的 ADC 药物 药物 结构 公司 适 应症 上 市时间 2016 年 销 售 额 ( 亿美元 ) 吉 妥单抗 奥唑米 星 (My lotarg) CD33 抗 体 +calicheamicin 的偶 联物 惠 氏公司 急 性髓性 白血病 2000 (2010 年 退 市 ), 2017 年 重新 获 批上市 * - Brentuximab v edotin ( Adcetris) CD30 抗 体 +微管蛋 白抑制 剂 aurisain 衍 生物 MMA E 的 偶 联 西 雅图基 因 公 司和武 田 制 药联合 开 发 淋 巴瘤 2011 5.75 Trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcy la) Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa) Her2 抗 体 曲妥珠 单抗 +细胞毒 素美登 素 衍生 物 DM1 的 偶 联 靶 向 CD22 的 奥英 妥珠单 抗与卡 奇霉 素 偶联 罗氏 HER2-阳 性乳腺 癌 2013 8.43 辉瑞 急 性淋巴 细胞白 血 病 2017 资 料来源 : Ev aluatePharma、国 信证券 经济研 究所整 理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 图 37:2014-2016 年 Adcetris 全球销售情况(亿美元) 图 38:2014-2016 年 Kadcyla 全球销售情况(亿美元) 5.44 6 32 12 4.56 5 3.88 8.43 7.99 4 8 5.86 3 2 4 1 0 0 2014 2015 2016 2014 资 料来源 :Ev eulatepharma、 国信证 券经济 研究所 整理 2015 2016 资 料来源 : Ev eulatepharma、国 信证券 经济研 究所整 理 国外多项研究进展中。目前全球约超过 60 个 ADC 药物处于临床开发,约 25% 处于 II 期/III 期阶段。新的偶联技术迅速崛起和更有效的毒素使用极大提高 ADC 的应用前景。近年国际众多制药巨头对于 ADCs 药物的开发热情持续高涨,辉 瑞、雅培从 Seattle Genetics,礼来、诺华从 ImmunoGen,默克从 Ambrx 分 别引进 ADC 药物开发技术。虽然 ADC 药物未来市场预期良好,但作为新生物 药,ADC 药物仍面对挑战,如桥接手段、检测手段仍不够完善、药物疗效和副 作用有待进一步临床验证。 表 27:目前在临床各阶段的 ADC 药物 名称 adcertris(brentuximab v edotin,SGN-35) kadcy la (ado-trastuzumab emtansine,T-DM1) inotuzumab o zogamicin (CMC-544) gemtuzumab o zogamicin (CMA-67 6) sacituzumab gov itecan (IMMU-1 32, hrS&-SN-38) polatuzumab v edotin (RG7596, DCDS4501A) mirv etuximab soravtansine(IMGN853) glembatumumab v edotin (CDX-01 1, CR011-v cMMAE) indusatumab v edotin (MLN026 4, 5F9-v cMMAE) labetuzumab gov itecan(IMMU-130, labetuzumab -SN-38, hMN14-SN3 8) pinatuzumab v edotin, RG7593, DCDT2980S PSMA ADC 公司 抗体 seattle genetics chimeric IgG1 VC 基 因泰克 humanize d IgG 1 SMCC humanize d IgG 4 humanize d igg4 hadra zone acety lbuty rate hadra zone acety lbuty rate humanize d IgG 1 CL2A SN-38 VC Sulf o-SPDB 辉瑞 辉瑞 immunomedics Hoffmann-La Roche immunogen humanize d IgG 1 humanize d IgG 1 连 接物 小 分子药 物 靶点 治 疗疾病 临床 MMAE CD30 霍奇金淋 巴瘤, 间变性大 细 胞淋巴 瘤 已 上 市 DM1 HER2(Er bB2) HER2 阳 性乳 腺癌 已 上 市 CD22(sigl ec-2) CD33sigl ec-3) TACS TD 2(also known as TROP2 or EGP1) B 型 急 性淋巴 细胞白 血病、 淋 巴癌 III 急 性髓细 胞性白 血病 III 乳 腺癌 III MMAE CD79b 弥 漫性 大 B 细胞淋 巴瘤 III DM4 FOLR1 卵 巢癌 、原发 性腹膜 癌、输 卵 管癌 III 黑 色素瘤 、肺鳞 癌 II calicheamicin calicheamicin celldex therapeutics human IgG 2 VC MMAE gly coprot ein NMB (osteoacti v in) mellennium pharmaceuticals - VC MMAE guany ly l cy clase C 胰 腺癌 II immunomedics humanize d IgG 1 CL2A SN-38 CEA (also known as CD66e) 结 肠癌 II VC MMAE CD22(sigl ec-2) VC MMAE PSMA MC MMAF activ ated EGFR/EG FRv III 多 形性胶 质母细 胞瘤 、神经 胶 质肉瘤 II MC MMAF ENPP3 肾 细胞癌 II mesotheli n HER2 肺 肿瘤 、胰腺 癌、恶 性胸膜 间 皮瘤 乳 腺癌 基 因泰克 progenics pharmaceuticals ABT-4 14 艾 伯维 AGS-16C3F astellas pharma/agensy s anetumab rav tansine bay er/NCI DS-8201A 第 一三共 请务必阅读正文之后的免责条款部分 humanize d IgG 1 human IgG 1 humanize d IgG 1k human IgG 2k human IgG 1 humanize d SPDB DM4 cleav able DXd:topoisom 淋 巴瘤 , 弥 漫性 大 B 细胞 淋 巴瘤 前 列腺癌 、多 形性胶 质母细 胞 瘤、神 经胶质 肉瘤 全球视野 II II II II 本土智慧 Page 33 IgG peptide linker erase inhibitor 基 因泰克 humanize d IgG 1 VC MMAE NAPi2b 卵 巢癌 II immunogen humanize d IgG 1 SPP DM1 CD56 (NCAM) 白 血病 II genmab human IgG 1k VC MMAE 实 体瘤 II SAR566658 赛 诺菲 humanize d IgG 1 SPDB DM4 三 阴性乳 腺癌 II SGN-CD19B seattle genetics humanize d IgG 1 mc-VC PBD CD19 各 类淋巴 癌 II biotest pharmaceutical corporation chimeric IgG 4 SPDB DM4 CD138(sy ndecan-1) 多 发性骨 髓瘤 I/II milatuzumab doxorubicin (IMMU-1 10, hLL1-DO X) immunomedics humanize d IgG 1 hy drazone Doxorubicin CD74 多 发性骨 髓瘤 I/II MLN2704 millennium pharmceuticals - SPP DM1 PSMA 前 列腺癌 I/II 实 体瘤 I/II lif astuzumab v edotin, NaPi2b ADC, RG7599, DNIB0600A lorv otuzumab mertansine (IMGN901, huN901-DM1) tisotumab v edotin(HuMax-TF-ADC, TF-011- MMAE) indatuximab (BT-0 62) rav tansine SAR408701 v adastuximab talirine 赛 诺菲 seattle genetics humanize d IgG 1 humanize d IgG 1 SPDB I DM4 CEACAM 5 CD33sigl ec-3) VA PBD HER2 - MEDI4276 cancer medimmune IgG -sefv mc-ly s Tubuly sin-AZ1 3599185 SC-002 stem centrx - - - BMS- 98614 8 (Mesothelin- ADC) ABBV-08 5 tissue f actor CD142 MUCI(sial ogly cotop e CA6) BMS - - - 艾 伯维 - - - mesotheli n - ABBV-39 9 艾 伯维 - - Auristatin ABBV-83 8 艾 伯维 - - Auristatin ADCT-301 (HuMax- TAC-ADC) adc therapeutics ADCT-402 adc therapeutics AGS-15E (A GS-15 ME) agensy s AGS67E agensy s AMG 172 安进 AMG5 95 安进 ARX7 88 ambrx/ 浙药集 团 ASG-22 ME (AGS-22 M6 E) astellas pharma/agensy s BAY 1129980 bay er BAY 1187982 bay er DLY E5953A 基 因泰克 DMUC4064A GSK2857 916 (J6M0-mcMMAF) 基 因泰克 IMGN289 immunogen 葛 兰素史 克 IMGN529 immunogen IMGN779 immunogen LY 3076226 礼来 PCA062 诺华 PF-0664702 0 辉瑞 PF-0664726 3 辉瑞 RG7458(DMUC575 4A) 基 因泰克 请务必阅读正文之后的免责条款部分 human IgG 1 humanize d IgG human IgG 2 human IgG 2 human IgG 1 急 性髓细 胞性白 血病 、骨髓 增 生异常 综合征 HER2 表 达阳 性的胃 癌、乳 腺癌 结 肠癌、A 型 血友病 、B 型 血 友病 I/II I/II I/II 晚 期癌症 I 实 体瘤 I - 实 体瘤 I SLAMF7 MM I 非 霍 奇金 淋 巴瘤 ,急性 髓细 胞 性 白血 病 ,急性 淋巴 细胞 白 血病、 淋巴癌 急性淋巴 细胞白血病 , 非 霍 奇金淋 巴瘤、 淋巴癌 - PDB CD25 I VA PBD CD19 VC MMAE SLTRK6 转 移性移 行细胞 癌 I I I VC MMAE CD37 急 性髓细 胞性白 血病 、淋巴 恶 性肿瘤 noncleav able DM1 CD70 肾 细胞癌 I I SMCC DM1 EGFRvIII 恶 性神经 胶质瘤 、间 变性星 形 细胞瘤 、多 形性胶 质母细 胞瘤 VC Amberstatin-2 69 HER2 乳 腺癌、 胃癌 I VC MMAE AGS-22 (nectin-4) 实 体瘤 I - - C4.4A 实 体瘤 I - auristatin FGFR2 实 体瘤 I VC MMAE Ly 6E 实 体瘤 I humanize d IgG 1 humanize d IgG 1 humanize d IgG 1 humanize d IgG 1 - - MUC16 卵 巢癌 , 胰腺癌 I MC MMAF BCMA MM I SMCC DM1 EGFRvIII 实 体瘤 I I human IgG 1 humanize d IgG 1k human IgG 1 human IgG 1 human IgG 1 humanize d IgG SMCC DM1 CD37 淋 巴癌 、 非霍 奇金 氏淋巴 瘤 、慢性 淋巴细 胞白血 病 SUlf o-SPDB DGN462 CD33 急 性髓细 胞性白 血病 I human igg1 sulf o-SPDB DM4 - - FGFR3 pCadheri n 转 移癌 三 阴性乳 腺癌 、食道 癌、头 颈 部肿瘤 I - - - - 实 体瘤 I hadra zone acety lbuty rate calicheamicin Ephrin-A 实 体瘤 I v MMAE MUC16 卵 巢癌、 胰腺癌 I humanize d IgG humanize d IgG humanize d 全球视野 I 本土智慧 Page 34 IgG RG7598(DFRF4539A) 基 因泰克 - - MMAE - 骨 髓瘤 I SAR428926 赛 诺菲 - spdB DM4 LAMP 1 实 体瘤 I SC-003 stem centrx - - - seattle genetics MC MMAF CD19 卵 巢癌 急性淋巴 细胞白血病 , 非 霍 奇金淋 巴瘤 I SGN-CD19A SGN-CD70A seattle genetics humanize d IgG 1k humanize d IgG 1 humanize d IgG 1k humanize d IgG humanize d IgG 1 VA PBD CD70 肾 细胞癌 、淋巴 癌 I VC MMAE MMAELIV -1 乳 腺癌 I VC Duocarmycin HER 乳 腺癌 I protease cleav able linker MMAE 前 列腺癌 前 列腺癌 I SGN-LIV1A SY D985 (Trastuzumab v e-seco DUBA) v andortuzumab v edotin, (RG7450, DSTP30 86S) seattle genetics sy nthon BV 基 因泰克 I 资 料来源 :Clinicaltrails、国 信证券 经济研 究所整 理 相比于国外,国内 ADC 药物研发相对滞后。目前国内尚无 ADC 药物上市,荣 昌生物的 RC48 是国内首个获批临床的 ADC 药物,恒瑞医药、百奥泰的 ADC 药物获批临床,上药集团、美雅珂的 ADC 药物在临床申请阶段,浙江医药 ADC 药物在海外进入临床 1 期,恒瑞医药的 SHR-A1403 获美国 FDA 批准临床,是 中国第一个获得 FDA 临床批准的抗体药物偶联物。目前国内外尚无已上市的同 靶点的同类型产品,雅培公司的同类产品正处于 I 期临床研究阶段,Sorrento 公司的同类产品也还处于临床前研究阶段。 表 28:国内在研的 ADC 新药 企业 AD C 药 物 靶点 小 分子 适 应症 研 发阶段 2015 年 9 月 获 批 临床, 目 前 I 期 临床 2017 年 临 床获 批 2017 年 FDA 批准 临床 ( 全 国 第 一 个 被 FDA 批 准的 ADC 药物) RC48 HER2 MMAE SHR-A1201 HER2 美 登素 胃 癌、卵 巢癌、乳腺癌 、 非 小细胞 HER2 阳 性乳 腺癌 SHR-A1403 c-Met 微 管抑制 剂 - 百 奥泰 HER2-美 登素 HER2 美 登素 HER2 阳 性乳 腺癌 浙 江医药 ARX7 88 HER2 AS269 HER2 阳 性乳 腺癌 上 药集团 HER2-MCC-DM1 HER2 小 分子微 管类 DM-1 HER2 阳 性乳 腺癌 美 雅珂 MRG003 EGFR CPT-11 - 罗氏 T-DM1 HER2 小 分子微 管类 DM1 HER2 阳 性乳 腺癌 荣 昌生物 恒 瑞医药 2016 年 6 月 临 床 获批 中 国在审 评,海外 (澳大 利 亚、新 西兰 ) I 期 2017 年 6 月 临床 申请 获 得受理 2016 年 8 月 申 请 临床 进 口 临 床 注 册 申 请 ,已 获 批件 资 料来源 : 医谷 网、国 信证券 经济研 究所整 理 载体药物之微球化制剂 微球化技术通过缓释实现长效。微球化技术已经广泛用于增强药物的药代动力 学、改善药物稳定性和药物靶向缓释等方面。用微囊包载蛋白质、多肽或小分 子药物,可通过缓释作用实现长效皮下注射制剂,此外,通过微囊表面和粒径 设计也可实现口服、粘膜给药、吸入性给药等新剂型,本文主要讨论注射性微 球产品。自 1986 年第一个可注射缓释微球产品曲普瑞林(triptorelin)PLGA 微球上市以来,全球有十余个产品获 FDA 批准上市。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 35 图 39:微球制剂药物释放过程 资 料来源 : Neuropsychiatr Dis Treat、国 信证券 经济 研究所 整理 表 29:FDA 批准的注射微球 商 品名 药 物名称 类型 公司 上市时 间 适 应症 药 物本 身 所需 注 射次 数 制 剂 注射 次数 每日 次 4 周一次 Signif or Lar 帕 瑞肽 多肽 诺华 2014 不 适 合手 术治疗 或 尚 未治 愈以及 第 一 代生 长抑素 控 制 不佳 的肢端 肥 大症 Lumason 六 氟化硫 造 影剂 博 莱科 2014 超 声影像 / By dureon 艾 塞那肽 多肽 Alkermes 和 Amy lin 共 同开 发 2012 糖 尿病 每日 次 2 Viv itrol 纳 曲酮 小 分子 Cephclon 2006 阿 片 类物 质依赖 症 患者的 复发 每日 次 2 Plenaxis 普 来纳西 多肽 Praecis 2004 晚 期前列 腺癌 急 性 和慢 性精神 分 裂 症以 及其它 各 种 精神 病性状 态 的 明显 的阳性 症 状 和明 显的阴 性 症状 超 声影像 2 / 2 Risperdal Consta 利 培酮 小 分子 强生 2002 Def inity 全 氟丙烷 造 影剂 兰 索斯 2001 矮 小症 每日 次 1 肢 端肥大、胃肠胰 分 泌肿瘤 每日 次 3 Nutropin 生 长激素 蛋白 基 因泰克 1998 ( 2004 年 退市) Sandostatin Lar 奥 曲肽 多肽 诺华 1998 / 亮 丙瑞林 多肽 武田 1995 前 列腺癌 每日 次 1 Prof act 布 舍瑞林 多肽 安 万特 1986 前 列腺癌、乳腺癌 每日 次 3 1986 前 列 腺癌 、性早 熟、子宫内 膜异位 症、女性不 孕不育 每日 次 1 曲 普瑞林 多肽 Ipsen/艾尔建 2008 湖南康 润 药 业 于 2008 年 上 市 2011 绿 叶制药 、 齐 鲁制药 2003 长 春金赛 2008 北京伯 恩 特和上 海 丽珠的 亮 丙瑞林 微 球分别 于 2009 年 上 海市 2010 绿 叶制药 、 丽 珠集团 、 长 春金赛 1周 1次 4 周一次 2 周一次 / Lupron Decapepty l/Trelstar 国内在 研 情况 第 一 个月 两 周 一 次 , 此后 四 周一次 / 每日 次 国 内进 口 4 周一次 4 周一次 1,3,4 月 各 一次 4 周一次 1,3,6 月 各 一次 资 料来源 :FDA、 CFDA、国信 证券经 济研究 所整理 全球微球市场保持稳态趋势,不乏销售大品种。我们查询总结了几个拥有微球 大品种公司历年年报数据,2012-2016 年全球微球主流产品市场保持稳定态势, 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 36 2016 年 总销售额估计达 60 亿美元。主要的几大类产品包括亮丙瑞林微球 (2016 年武田和艾伯维产品约 18 亿美元)、 奥曲肽微球(2016 年约 16 亿美元) 、 利培酮微球(2016 年约 9 亿美元)、曲普瑞林微球(2016 年约 6 亿美元)、艾塞 那肽微球(2016 年约 6 亿美元) 、纳曲酮微球(2016 年约 2 亿美元)。亮丙瑞林 微球和奥曲肽微球销量都超过 15 亿美元,在 2016 年全球销售额 TOP100 药物 榜单中奥曲肽微球排名第 72 名,因亮丙瑞林微球由不同公司销售未进入该榜单, 但事实上亮丙瑞林微球整体市场规模超过奥曲肽微球。 图 40:2011-2016 年全球上市的主要微球产品市场规模(亿美元) 70 60 Def inity (曲 普瑞林 微球) Decapepty l( 曲 普 瑞林微 球) Lupron depot( 亮 丙 瑞 林 微 球-艾 伯维) Leuplin( 亮 丙 瑞 林 微 球-武 田) 整 体 市 场 同 比(%) Viv itrol( 纳 曲 酮微 球) By dureon( 艾 塞 那 肽 微球) 10% Risperdal consta( 利 培 酮 微 球 ) Sandostation lar( 奥 曲 肽 微 球 ) 8% 6% 50 4% 2% 40 0% 30 -2% -4% 20 -6% 10 -8% -10% 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016 资 料来源 :各 公司年 报、国 信证券 经济研 究所整 理、部 分产品 按当年 最后一 天汇率 折算 国内微球市场仍保持较高增速。目前在国内上市的微球注射剂主要有亮丙瑞林 微球、曲普瑞林微球、利培酮微球和奥曲肽微球。除亮丙瑞林微球有国产品种 外(北京伯恩特和上海丽珠),其余微球产品均为原研进口。目前国内微球市场 仍保持较高增速,2011-2016 年复合增速高达 38%。 图 41:国内微球各产品样本市场规模(亿元) 12 35% 奥曲肽微球 亮丙瑞林微球 利培酮微球 整 体 增 速 ( %) 曲普瑞林微球 30% 10 25% 8 20% 6 15% 4 10% 2 5% 0 0% 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 国内微球市场相比于国外代差明显,多个微球产品在临床阶段。 国内上市微球 产品数量和销售额均小于海外市场,特别是国产品种仅亮丙瑞林微球一个。其 中主要原因是注射性缓释微球有较高的技术壁垒,且工艺放大时涉及的生产设 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 37 备、制作和工艺参数设定都至关重要,生产过程中的无菌控制和质量稳定性也 是医药企业面临的巨大挑战。目前国内多个微球品种仍在临床阶段,绿叶制药、 长春金赛、齐鲁制药均有多个产品在临床阶段。 表 30:国内微球产品在研品种 药 品名称 企 业名称 状 态开始 日 审 评结论 兆 科药业 2017-8-2 2 批 准临床 绿 叶制药 2016-12- 8 批 准临床 丽 珠集团 2017-9-5 批 准临床 长 春金赛 2017-3-1 批 准临床 绿 叶制药 2012-12- 11 批 准临床( 已经完 成临床 试 验) 齐 鲁制药 2017-6-9 批 准临床 长 春金赛 2017-6-9 批 准临床 精 鼎医药 2015-3-2 批 准临床 齐 鲁制药 2016-2-3 批 准临床 百 时美施 贵宝 2016-3-8 批 准临床 绿 叶制药 2016-12- 30 批 准临床 阿 斯利康 投资 2016-3-2 9 批 准临床 陕 西麦科 奥特 2016-12- 19 临 床审评 审批中 阿 斯利康 投资 2016-5-1 2 生 产审评 审批中 丙 氨瑞林 缓释微 球 安 徽丰原 2009-9-8 批 准临床 前 列地尔 (脂微 球) 本 溪雷龙 2009-10- 21 批 准临床 多 西他赛 脂质微 球 沈 阳药科 大学 2010-12- 7 批 准临床 石 杉碱甲 缓释微 球 绿 叶制药 2012-1-1 6 批 准临床 罗 替戈汀 缓释微 球 绿 叶制药 2012-3-3 0 批 准临床 尼 莫地平 脂质微 球 西 安德天 2012-5-1 0 批 准临床 拉 洛他赛 脂质微 球 山 西振东 2015-12- 24 批 准临床 八 氟丙烷 脂质微 球 兰 索斯医 学 2016-2-1 5 批 准临床 眼玻璃体内注射用环孢 素 微球 北 京世桥 2016-7-2 1 批 准临床 醋 酸戈舍 瑞林缓 释微球 绿 叶制药 2016-8-4 批 准临床 双 羟萘酸 帕瑞肽 微球 诺华 2017-6-2 0 批 准临床 全 氟丁烷 微球 通 用电气 药业 2015-11- 2 临 床审评 审批中 依 托泊苷 脂质微 球 沈 阳药科 大学 2015-9-1 8 临 床审评 审批中 酒石酸长春瑞滨脂质微 球 沈 阳药科 大学 2017-5-2 7 临 床审评 审批中 醋 酸亮丙 瑞林缓 释微球 利 培酮缓 释微球 醋 酸奥曲 肽微球 艾 塞那肽 微球 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 微球重磅产品之醋酸亮丙瑞林微球 亮丙瑞林微球是所有微球产品中销量最大的品种,也是国内唯一拥有国产产品 的品种。醋酸亮丙瑞林 (leuprorelin acetate,LE)是强效促性腺激素释放激素激 动剂 (Gn-RHa) ,临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗,如前列腺癌、乳腺癌、子 宫肌瘤、子宫内膜异位等。醋酸亮丙瑞林微球由日本武田开发并于 1995 年上 市,国际上由武田、艾伯维、雅培、奥利安等公司销售。2000 年武田产品进口 中国,2009 年北京伯恩特和上海丽珠的国产醋酸亮丙瑞林微球分别上市。亮丙 瑞林微球是所有微球产品中销售额最大的品种,仅武田和艾伯维 2016 年销售 额就近 18 亿美元,亮丙瑞林微球也是 4 个国内上市微球中唯一一个拥有国产产 品的品种。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 图 42:各企业醋酸亮丙瑞林微球样本市场规模(亿元) 整体 7 武田 上海丽珠 北京博恩特 6.31 38 图 43:各企业醋酸亮丙瑞林微球样本市场规模增速 110% 整 体 同 比 ( %) 上 海 丽 珠 同 比(%) 6 武 田 同 比 ( %) 北 京 博 恩 特 同比( %) 90% 4.67 5 70% 4 3.45 3 3.34 50% 2.56 2.39 1.95 2 1.54 1.41 1.03 1 0.210.30 0.58 0.40 1.65 1.51 1.46 1.15 0.97 0.84 0.66 0.74 0.48 0.43 30% 10% 0 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 -10% 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 国产产品逐步进口替代。自 2009 年上市后,由于价格优势,上海丽珠和北京 伯恩特保持较快增速,2012-2016 年上海丽珠的复合增速达 64%,北京伯恩特 的复合增速达 48%,武田增速放缓明显,市占率逐年下降。除已经上市的国产 品种外,目前有先兆药物微球产品申请临床获批。 图 44:2012-2017Q1 各企业醋酸亮丙瑞林微球样本市场市占 图 45:2008-2017 年各企业亮丙瑞林微球中标均价(元 率 /3.75mg) 北京博恩特 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 上海丽珠 武田 2500 上海丽珠 2,206 19.7% 13.4% 2000 24.2% 24.3% 24.5% 23.1% 16.6% 19.2% 20.8% 24.0% 2,012 2,041 25.8% 1,523 1500 1,969 2,045 1,506 1,523 29.1% 日本武田 1,932 1,488 1,572 1,452 1,879 1,882 1,872 1,382 1,442 1,377 1000 66.9% 59.2% 56.5% 54.7% 52.9% 45.0% 500 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 微球重磅产品之曲普瑞林微球 2016 年曲普瑞林微球全球市场约 6 亿美元,国内市场约 3 亿人民币。曲普瑞林 微球由 Debiopharma 开发,商品名为 Trelstar(艾尔建) 或 Decapeptyl(Ipsen)。 曲普瑞林微球的适应症与亮丙瑞林微球相似,疗效最长也可维持 24 周。2016 年曲普瑞林微球全球销售额约为 6 亿美元,2016 年国内样本医院市场已达 3 亿 人民币,占曲普瑞林整体市场的近 70%。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 39 图 46:2012-2017Q1 曲普瑞林样本市场和微球制剂样本市场规模(亿元) 整体市场 整 体 市 场 同 比(%) 5 曲普瑞林微球 曲 普 瑞 林 微 球同比 (%) 15% 4.65 4.49 4.44 4.5 3.97 4 10% 3.58 3.5 3.02 2.85 3 3.01 5% 2.53 2.5 2.25 2 0% 1.5 0.93 1 0.70 -5% 0.5 0 -10% 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 曲普瑞林微球在研包括绿叶制药、丽珠集团和长春高新,距离上市仍有一段时 间。目前国内市场曲普瑞林微球为进口产品,国内在研产品公司包括绿叶制药、 丽珠集团和长春金赛,分别在 2016-2017 年获批临床,预计国产品种上市仍需 3 年以后。 表 31:国内上市的曲普瑞林普通制剂和微球制剂 名称 规格 注 射用 醋酸曲 普 瑞林 国产 0.1mg 醋 酸曲 普瑞林 注 射液 1ml:0.1mg 注 射用 醋酸曲 普 瑞 林(微 球) 3.75mg 15mg 长 春金赛、成都天 台山 进口 用途 Ipsen 适 用 于 不育 治 疗 下 所需 的 垂 体 降调 节 Ferring Ipsen、 Ferring 疗 转 移 性前 列 腺癌、性早 熟 、生殖 器内 外 的 子 宫内 膜 异位症 资 料来源 :CFDA、药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 表 32:醋酸曲普瑞林微球研发进展 药 品名称 注射用醋酸曲普瑞林微 球 企 业名称 状 态开始 日 审 评结论 绿 叶制药 2016-12- 8 批 准临床 丽 珠集团 2017-9-5 批 准临床 长 春金赛 2017-3-1 批 准临床 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 微球重磅产品之利培酮微球 利培酮微球 2016 年全球市场 9 亿美元,国内市场未被打开。利培酮微球由 Alkermes 和杨森共同开发,用于治疗急性、慢性精神分裂症,于 2003 年获 FDA 批准上市(商品名 Risperdal Consta),2006 年在国内获批上市(商品名恒德) 。 2016 年全球市场达 9 亿美元,但恒德由于价格高昂一直未打开国内市场,2016 年国内样本市场仅 400 万人民币。2017 年利培酮微球被纳入新版国家医保,有 望提高利培酮微球的市场份额。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 40 图 47:利培酮整体和微球制剂 PDB 样本市场规模(亿元) 利 培 酮 整 体 市场 利 培 酮 整 体 市场同 比(%) 1.8 1.6 1.52 1.50 1.51 1.48 利培酮微球 利 培 酮 微 球 同比( %) 1.54 20% 10% 1.4 0% 1.2 1 -10% 0.8 -20% 0.6 -30% 0.39 0.4 0.2 -40% 0.10 0.06 0.04 0.04 0.04 0.01 0 -50% 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 表 33:国内利培酮各种制剂类型 进口 国产 2017 年 中标 价 (元 /mg) 0.89 剂型 规格 利 培酮片 1mg/2mg/3mg 西 安杨森 、常 州四药 、浙 江恩华 、浙 江华海 、天 津药 物 研究所 、北京 天衡药 物、齐 鲁制药 利 培酮口 崩片 0.5mg/1mg/2mg 常 州四药 、齐鲁 制药、 吉林西 点药业 1.47 利 培酮分 散片 1mg/2mg 浙 江华海 、江苏 恩华药 业 1.30 利 培酮口 服溶液 30ml:30mg 常 州四药 制药 1.74 利 培酮胶 囊 1mg 宁 波大红 鹰药业 利 培酮口 服液 1mg/ml 强生 4.81 注 射用利 培酮 微球 25mg/37.5mg/50mg 强生 29.64 1.39 资 料来源 :CFDA、国信 证券经 济研究 所整理 国内药企中绿叶、齐鲁进展领先。绿叶利培酮微球注射剂在国内已经完成临床 试验,并于 2015 年 10 月通过美国 FDA 505 (b) (2)途径申报,由美国 108 名病 人参与的关键性临床实验足以支持 LY03004 通过 505(b)(2)的途径在美国提 交新药上市申请(NDA),不再需要进一步的人体临床研究。齐鲁制药的利培酮 微球则于 2017 年 4 月在国内批准临床。 表 34:国内利培酮微球研发进展 国内 国外 绿 叶制药 2012 年 获 批临 床, 目前已经 完成全部 临 床实验 绿 叶利培 酮微球 注射剂 于 2015 年 10 月 通 过美 国 FDA 505 (b) (2)途 径申 报,由美 国 108 名病 人参与 的关键 性临床, 不 再 需要进 一步的 人体临 床研究 ,预计 将于 2019 年 美国 上市 。 齐 鲁制药 2017 年 批 准临 床 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 微球重磅产品之奥曲肽微球 奥曲肽 2016 年全球市场 16 亿美元,进口产品国内市场并未开发。奥曲肽是一 种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物,临床上主要治疗肢端肥大症、胃胰肠 内分泌肿瘤等。目前奥曲肽注射水针剂和粉针剂有多家公司生产,竞争激烈, 注射用奥曲肽微球仅诺华于 2003 年获批上市。2016 年奥曲肽微球全球市场 16 亿美元,而国内样本医院市场仅 480 万人民币。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 图 48:奥曲肽整体样本市场和微球制剂样本市场规模 41 图 49:各企业奥曲肽制剂市占率 (亿元) 0.8 整体市场 奥曲肽微球 8 7 6.78 0.7 7.04 60% 0.6 6.02 6 50% 0.5 4.83 5 4 0.70 70% 40% 0.4 3.85 30% 0.3 3 20% 0.2 1.69 2 0.12 10% 0.10 0.1 1 0.12 0.20 0.30 0.25 0.13 0 -10% 2013 2014 2015 2016 0.03 0% 0.48 0 2012 0.04 诺华 国 药 一 心 制 药 上 药 第 一 生 化长 春 金 赛 药 业 其他 2017Q1 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 表 35:国内奥曲肽各制剂招标情况 奥 曲肽注 射液 0.05mg:1ml 0.1mg:1ml 0.15mg:1ml 0.2mg:1ml 0.3mg:1ml 注 射用奥 曲肽 0.1mg/0.3mg 注 射拥奥 曲肽 微球 10mg/20mg/30mg 国产 进口 平 均中标 价 成 都天台 山制药、广州星 昊药业 、辽宁 诺维诺 制药、成 都圣诺 生 物、北 京双鹭 药业、武汉人 福药 业、海 南中和 药业、国药一 心 制药、北京悦 康凯悦 、上药 第一 生化、成都力 思特制 药、北 京 四环制 药、上 海丽珠 药业、 浙江震 元制药 、天吉 生物制 药 Sun Pharmaceutical、诺 华 315.2 长 春金赛 药业 、广东 星昊药 业、武 汉人福 药业 、上药 第一生 化、 成 都信立 邦生物 、江苏 奥赛康 、辽宁 诺维诺 制药 348.0 诺华 412.2 资 料来源 :CFDA、药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 金赛药业奥曲肽微球有望实现首仿。相对于普通制剂,2003 年上市的奥曲肽微 球在国内市场占比并不高。金赛药业奥曲赛微球于 2017 年 6 月获批临床,除 了金赛药业,暂无其他企业申报,金赛药业有望实现首仿。 载体药物之脂质体 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。到目前为止, 全球已经有十余种产品获批上市,国内有 3 个产品上市,分别是紫杉醇脂质体、 注射用两性霉素 B、盐酸多柔比星脂质体。从 1964 年脂质体结构公开发表以来, 纳米技术迎来多个技术突破,包括药物控释、靶头修饰、 PEG 修饰以及 Doxil (多柔比星脂质体)、Abraxane(紫杉醇白蛋白)等多个纳米制剂上市。目前 上市最多、最成熟的产品是脂质体,而 PEG 化修饰成功规避了巨噬细胞对其的 吞噬作用,有效的提高了药物的循环时间, 此外紫杉醇白蛋白、紫杉醇胶束等 其他制剂类型获美国、韩国等地上市。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 42 图 50:脂质体结构示意图 资 料来源 :Google 图 片、 国信证 券经济 研究所 整理 表 36:海外上市的脂质体制剂 制 剂类型 脂 质体 PEG 化 脂 质体 商 品名 活 性成分 肿 瘤类型 获 批年份 公司 2016 年 销 售 额(百 万 美 元) Dauno Xome 柔 红霉素 艾 滋病相 关的卡 波济氏 肉瘤 1996 ( FDA) 吉 利德 - 吉 利德 356 Ambisome 两 性霉 素 B 镇 静感染 1991 ( UK ) 1997 ( FDA) DepoCyt 阿 糖胞苷 淋 巴瘤性 脑膜炎 1999( FDA) Pacira 4.27 My ocet 阿 霉素 转 移性乳 腺癌 2000( EU) Tev a 5 Depodur 吗啡 手 术后麻 醉 2004( FDA) Pacira - Mepact 米 伐木肽 骨 肉瘤 2009( EU) Takeda - Exparel 布 比卡因 手 术后麻 醉 2011( FDA) Pacira 265.8 Marqi bo 长 春新碱 费 城染 色体 阴性 急性淋 巴白 血 病 2012( FDA) Spectrum 7 Oncaspar 聚 乙 二 醇 化 L-天 冬 酰胺酶 1994( FDA) Enzon Pharmaceutical 204 Doxil(Caelyx) 阿 霉素 1995( FDA) Sequus Pharmaceuticals 252 Onivy de 伊 立替康 2015 Merrimack 54 急 性淋巴 细胞白 血病 艾 滋病 相关 的卡 波济氏 肉瘤 、 多 发性 骨髓 瘤、 卵巢癌 、乳 腺 癌 (乳腺 癌仅在 欧洲) 经 吉西 他滨 治疗 后的转 移性 胰 腺癌 资 料来源 :FDA、国 信证券 经济研 究所整 理 国内上市脂质体仅 3 个,多家企业品种在研中。目前国内上市的脂质体有 3 个, 分别是紫杉醇脂质体、注射用两性霉素 B、盐酸多柔比星脂质体。恒瑞医药的 伊立替康脂质体,石药集团的两性霉素 B 脂质体等多个品种在研中。 表 37:国内上市的脂质体 商 品名 药 物名称 企业 上 市时间 力 朴素 紫 杉醇 绿 叶制药 2003 锋 克松 注 射用两 性霉 素 B 上 海上药 新亚 2003 上 海复旦 张江生 物 2008 石 药集团 欧意药 业 2011 常 州金远 药业 2012 葆 多市 盐 酸多柔 比星 资 料来源 :CFDA、国信 证券经 济研究 所整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 43 表 38:国内在研的脂质体 药 品名称 企 业名称 状 态开始 日 审 评结论 南 京优科 2015-7-2 1 生 产审评 审批中 石 药集团 2015-9-2 9 临 床审评 审批中 常 州金远 2017-3-1 批 准临床 北 京泰德 2012-5-2 3 批 准临床 常 州金远 2014-1-1 5 临 床审评 审批中 石 药集团 2016-8-1 2 批 准临床 台 湾东洋 2017-5-5 临 床审评 审批中 SP Europe 2009-6-9 批 准临床 依 格斯 2009-10- 15 批 准临床 Celsion Corporation 2015-12- 15 批 准临床 恒 瑞医药 2013( 2017) 直 肠 癌 ( 胰 腺 癌) 批 准 临床 智 擎生技 2010-5-1 0 批 准临床 齐 鲁制药 2016-8-2 3 批 准临床 江 苏奥赛 康 2017-2-1 3 批 准临床 绿 叶制药 2017-3-3 1 临 床审评 审批中 科 伦药业 2017-4-2 0 批 准临床 海 正药业 2017-6-2 0 批 准临床 上 海景峰 2017-9-7 批 准临床 常 州金远 2016-12- 30 批 准临床 现 代制药 2009-10- 21 批 准临床 石 药集团 2016-9-1 生 产审评 审批中 硫 酸长春 新碱脂 质体 上 海复旦 张江 2009-3-9 批 准临床 熊 果酸纳 米脂质 体 武 汉利元 亨 2009-2-4 批 准临床 米 法莫肽 钠脂质 体 武田 2013-4-1 临 床审评 审批中 和 厚朴酚 脂质体 冻干粉 成 都金瑞 基业 2016-5-3 1 批 准临床 紫 杉醇脂 质体 两 性霉 素 B 脂质体 盐 酸多柔 比星脂 质体 伊 立替康 脂质体 多 西他赛 脂质体 前 列地尔 脂质体 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 纳米制剂之重磅品种:盐酸多柔比星脂质体 Doxil [US]( Caelyx[EU]) 多柔比星脂质体相对于阿霉素注射液具有临床优势。阿霉素(Doxorubicin) 是一 种广谱抗肿瘤药物,在临床上用于治疗大多数恶性肿瘤,包括急性白血病、骨 肉瘤、肝癌、胃癌等。但阿霉素具有较强的毒副作用,包括心脏毒性、肝脏毒 性、骨髓抑制等。为解决阿霉素的毒副作用和提高阿霉素生物利用度,1995 年 首个纳米制剂 Doxil(阿霉素脂质体)获 FDA 批准上市用于治疗 HIV 相关的卡 波西氏肉瘤,后又被许可用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤。 表 39:Doxil 和阿霉素在临床 III 期乳腺癌病人中引起的心 脏毒性对比 病 人数量 Doxil ( n=254) 阿 霉素 ( n=255) 心 脏毒性 (左心 室射血 分散) 10 48 心 脏毒性 (有充 血性心 力衰竭 症状) 0 10 心 脏毒性 (没有 充血性 心力衰 竭症状 ) 10 38 仅 出现充 血性心 力衰竭 2 2 资 料来源 : Annals of Oncology、国 信证券 经济研 究所整 理 多个多柔比星脂质体仿制药上市。多柔比星脂质体采用合成磷脂包载阿霉素, 最早由 ALZA 开发,后强生收购 ALZA。1995 年上市后销量一直稳步增长,2010 达峰值 6 亿美元,之后受其专利到期和召回事件影响(无菌罐装存在质量问题) , 销量下滑,2012 年销售额仅 8300 万美元。近年来销量回升,2016 年销售额达 2.5 亿美元。由于专利到期,各公司仿制药物陆续上市,包括替瓦、太阳制药、 台湾东洋药品公司和国内的复旦张江、石药欧意、常州金远。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 44 图 51:Doxil 全球销售额(亿美元) 3 2.52 2.43 2.5 1.97 2 1.5 1 0.5 0 2014 2015 2016 资 料来源 :Ev eluatepharma、 国信证 券经济 研究所 整理 国内多柔比星市场主要以脂质方式销售,石药集团市占率最高。 目前国内多柔 比星主要以脂质体的方式销售,2016 年样本医院销售额达 2.68 亿元,其中石 药集团占其中 50%,复旦张江 40%,常州金远 10%。近年来多柔比星脂质体 仍维持较高增速,2016 年增速近 50%,预计 2017 年仍有望保持 30-40%的增 速。 表 40:国内上市的盐酸多柔比星各制剂招标情况 规格 国产 进口 平 均中标 价 注 射用盐 酸多柔 比星 10mg 海 正辉 瑞、山 西普 德、 深 圳万乐 辉瑞 2.41 盐 酸多柔 比星注 射液 盐 酸多柔 比星 脂质体 注 射液 5ml: 10mg 5ml:10mg、 10ml:20mg、25ml:50mg 浙 江海正 石 药集 团、常 州金 远、 复 旦张江 265.59 资 料来源 :CFDA、药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 图 52:盐酸多柔比星整体样本市场和脂质体样本市场(亿元) 整体 多 柔 比 星 脂 质体 整 体 同 比 ( %) 多 柔 比 星 脂 质体同 比(%) 3.0 2.5 50% 0.89 0.81 常州金远 0.0% 复旦张江 石药集团 10.0% 40% 1.331.27 1.5 1.0 Ben Venue 60% 2.712.68 1.84 1.78 2.0 图 53:各公司盐酸多柔比星脂质体市占率 30% 1.07 0.99 0.78 0.77 20% 50.7% 39.3% 0.5 10% 0.0 0% 2012 2013 2014 2015 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 2016 2017Q1 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 紫杉醇制剂重磅产品:紫杉醇脂质体 VS 紫杉醇白蛋白 紫杉醇制剂重磅产品:紫杉醇脂质体和紫杉醇白蛋白。紫杉醇是广谱的抗肿瘤 植物药,于 1994 年 FDA 获批上市,为卵巢癌和乳腺癌的一线用药,对肺癌、 大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。因紫杉醇在水中 溶解性很差,故注射液辅料采用聚氧乙基蓖麻油与无水乙醇的混合液。除了药 物本身易产生毒副反应包括骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性等,聚氧乙基蓖 麻油也容易发生过敏反应(发生率 11-20%)。目前紫杉醇注射液共有 39 家厂 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 45 商、65 个批准文号。国内已经上市的紫杉醇制剂有 2 种,一是南京绿叶思科的 紫杉醇脂质体力朴素, 另外一个是 Celgene 的 注 射用紫杉醇(白蛋白型) Abraxane。 绿叶制药力朴素是全球唯一一个紫杉醇脂质体产品。力朴素用天然卵磷脂、胆 固醇为主要辅料,将紫杉醇包载于脂质体双分子层中,于 2003 年上市,是绿 叶制药抗肿瘤药的核心产品,也是全球唯一一个紫杉醇脂质体产品 。目前生产 厂商仅绿叶一家,在研厂家 3 个。 紫杉醇白蛋白全球市场达 12 亿美元,国内仅新基一家在售。Abraxane 于 2005 年首次获批用于乳腺癌治疗,成为首个白蛋白纳米粒给药系统的成功案例, 2012 年获批用于不能进行化疗或治愈性治疗的转移性非小细胞肺癌的一线治 疗,2013 年获批联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗。与紫杉醇其他剂 型相比,白蛋白紫杉醇可通过 gp60 穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含 半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)途径来提高肿瘤外药物浓度。 2016 年 Abraxane 全球销售额约 12 亿美元,国内生产厂家仅有 1 个(新基) ,由于其价 格相对于紫杉醇其他剂型不具备优势,目前在中国市场其销售额小于紫杉醇脂 质体,2016 年样本医院市场约 2 亿人民币。 表 41:紫杉醇各制剂品规和招标情况 紫 杉醇注 射液 注 射 用 紫 杉 醇脂 质体 注 射 液 紫 杉醇 ( 白 蛋 白 结合 型) 规格 国产 进口 平 均中 标价 ( 元 /mg) 5ml∶30mg、10ml:60mg、 16.7ml:100mg 、 25ml:150mg 莱美药业、太极 集 团、海 王药业 、 哈药集团、双鹭 药 业等 28 余 家 百 时美施 贵、Hospira、 Corden Pharma、费 森 尤 斯卡比 5.38 30mg 南 京绿叶 100mg 30.97 Celgene Corporation、 57.26 资 料来源 :CFDA、药智 网、国 信证券 经济研 究所整 理 图 54:紫杉醇各制剂样本市场规模(亿元) 12 10 8 普通制剂 脂质体 白蛋白结合型 普 通 制 剂 同 比(%) 脂 质 体 同 比 (%) 白 蛋 白 结 合 型同比 (%) 图 55:Abraxane 全球市场规模(亿美元) 40% 14 30% 12 20% 10 10% 8 0% 6 -10% 4 -20% 2 -30% 0 11.64 11.38 9.25 6 4 2 0 2012 2013 2014 2015 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 2016 2017Q1 2014 2015 2016 资 料来源 : Ev eluatepharma、国 信证券 经济研 究所整 理 恒瑞医药和石药集团紫杉醇白蛋白均有望于 2018 年上市。目前国内研发申报 的厂家共 8 家,恒瑞医药和石药集团处于进度第一梯队,上市申请均已被纳入 第二十批优先评审,有望于 2018 年上市。如果国产紫杉醇白蛋白上市,对进 口品种和绿叶制药力朴素将形成一定压力。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 46 表 42:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)在研情况 药 品名称 注 射用紫 杉醇( 白蛋白 结合型 ) 企 业名称 最 新日期 状态 恒 瑞医药 2013-06- 03 优 先审评 石 药集团 2017-03- 01 优 先审评 泰 格医药 2012-12- 06 批 准临床 新 基医药 2016-11- 17 批 准临床 齐 鲁制药 2017-03- 01 批 准临床 正 大天晴 2017-06- 20 批 准临床 科 伦药业 2017-07- 06 批 准临床 江 苏康禾 2017-06- 09 审 评审批 中 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 脂质体之重磅产品:两性霉素 B 脂质体 两性霉素 B 脂质体市场规模较小。两性霉素 B 脂质体主要用于真菌感染,相比 于多柔比星脂质体和紫杉醇脂质体,两性霉素脂质体的市场规模较小。2016 年 两性霉素整体市场仅 2500 万人民币,其中脂质体约 1300 万人民币,占整体 52%。国内两性霉素 B 脂质体主要由上海新亚占据。 图 56:两性霉素 B 脂质体整体和微球样本市场规模(亿元) 0.5 整体市场 两 性 霉 素 B脂 质体 0.40 120% 0.4 0.31 0.28 0.3 80% 0.25 0.23 0.22 60% 0.19 0.18 0.2 上海新亚 Ben Venue 100% 0.33 0.33 图 57:各公司两性霉素 B 脂质体市占率 0.14 0.13 40% 0.1 20% 0 0% 2012 2013 2014 2015 2016 2017Q1 2012 资 料来源 :PDB、 国信证 券经 济研究 所整理 2013 2014 2015 2016 2017Q1 资 料来源 : PDB、国 信证券 经济研 究所整 理 表 43:两性霉素 B 各品规和招标情况 规格 注 射用两 性霉 素 B 5mg、 25mg、 50mg 两 性霉素 B 阴 道泡腾 片 5mg 注 射用两 性霉 素 B脂 质 体 10mg 国产 平 均 中标价 ( 元 /mg) 进口 上 药 新亚 、华 北制 药 华 北制药 上 药新亚 1.74 0.66 Ben Venue ( 50mg) 13.68 资 料来源 : CFDA、 药智网 、国信 证券经 济研究 所整理 其他载体制剂 其他类型载体药物上市品种较少。除了紫杉醇白蛋白结合型制剂,其他类型载 体制剂如胶束、无机纳米颗粒大都处于研发阶段,上市品种较少,销售未形成 规模。且由于部分纳米材料具有生物不可降解性,体内蓄积容易产生毒性,成 为制约载体药物发展的重要原因,未来随着对可降解和生物安全性载体材料的 开发和应用,载体药物仍具有较好市场前景。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 47 表 44:已经上市抗肿瘤纳米制剂 制 剂类型 商 品名 活 性 成 分 白蛋白结 合体 Abraxane 紫 杉醇 胶束 Nanoxel 紫 杉醇 胶束 Genexol-P M 紫 杉醇 肿 瘤类型 乳 腺癌、 肺癌 、 胰 腺癌 晚 期乳腺 癌、非 小细胞性肺癌 和 卵巢癌 乳 腺癌 、非小 细 胞肺癌和卵巢 癌 基于氧化 三铁的无 热 敏 疗 NanoThe rm 胶 质母细 胞 机纳米颗 法 粒 资 料来源 : Nat Rev Cancer、 国信证 券经济 研究所 整理 获 批地区 获 批年份 公司 美国 2005 Abraxis 日本 2006 Dabru 韩国 2007 Samy ang MagForce AG 欧洲 表 45:其他纳米制剂在研 药 品名称 企 业名称 最 新日期 状态 深 圳天翼 2009-10- 22 批 准临床 丽 珠集团 2017-08- 25 批 准临床 株 式会社 2017-09- 04 批 准临床 注 射用紫 杉醇胶 束 上 海谊众 2013-10- 10 批 准临床 注 射用紫 杉醇胶 束 海 正药业 2017-03- 21 临 床审评 审批中 注 射用前 列地尔 胶束 北 京百奥 2009-12- 15 批 准临床 注 射用酒 石酸长 春瑞滨 胶束 天 方药业 2017-08- 29 批 准临床 太 极集团 2013-12- 02 临 床审评 审批中 山 东华铂 凯盛 2017-08- 21 临 床审评 审批中 苏 州海特 比奥 2017-09- 04 临 床审评 审批中 海 南卫康 2015-08- 11 临 床审评 审批中 注 射用紫 杉醇聚 合物胶 束 注 射用多 西他赛 聚合物 胶束 维 生素 K1 混 合胶束 注射液 资 料来源 :药 智网、 国信证 券经济 研究所 整理 纳米晶体药物(nanocrystals) 不用于载体药物,纳米晶体药物直接将药物纳米化,提高药物溶解度和生物利 用度。微球、脂质体、胶束等药物载体材料虽然优势明显,但普遍存在包封率 低、渗漏和不稳定等问题,且容易受到毒性和载体材料的制约。纳米晶体药物 是将药物直接制备成纳米尺寸的药物晶体,通过降低分子粒径大幅提高比表面 积从而解决多数难溶性药物的溶解度和溶出度问题,提高口服生物利用度,改 善体内分布。与纳米载体药物相比,其特点包括 1)不受包封率的制约、药物 剂量调整范围宽,容易满足临床需求;2)剂型多样化,可制成胶囊、片剂等固 体剂型或冻干粉剂等注射剂型;3)制备方法具有通用性,易于工业化大生产。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 48 图 58:1973-2015 年 FDA 申报的纳米晶体 10 IND NDA ANDA 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 资 料来源 :AAPS journal、 国信 证券 经济研 究所整 理 图 59:1973-2015 年 FDA 申报的纳米晶体的给药途径 3% 2% 1% 图 60:1973-2015 年 FDA 申报的纳米晶体的治疗方向 1% 抗感染 抗肿瘤 口服 7% 反厌食 静脉注射 抗炎症 肌肉注射 20% 镇吐 眼部 抗抑郁 吸入 65% 降脂 经皮 降压 瘤内 抗高热 免疫抑制 资 料来源 : AAPS journal、 国信证 券经济 研究所 整理 资 料来源 : AAPS journal、 国信证 券经济 研究所 整理 市场预计 2021 年纳米晶体药物全球市场达 800 亿美元以上,国内仍处于研发 阶段。首个获批上市的纳米晶体药物是灰黄霉素纳米晶体,于 1975 年上市, 近年来纳米晶体申报呈现上升趋势,1973-2015 年间申报的药物给药途径主要 是 口 服和 注 射剂 型, 治疗 领 域近 50% 集 中 在抗 感染 和 抗肿 瘤领 域。 根据 Business Wire 研究报告预测,2021 年纳米晶体预计将占据纳米技术近 60%的 市场,市场份额约 820 亿美元。受限于较高的技术壁垒,相比于国外多个纳米 晶体产品上市,国内纳米晶体药物仍处于研发布局阶段。目前国内鲜有成熟开 发该项目的公司,药智网显示仅有中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研 究所的黄体酮纳米晶体胶囊按 2.2 类申报临床在审评审批中。纳米晶体技术作 为解决难溶性药物的重要手段,随着技术进步国内对该类药物研发进程有望加 快。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 49 表 46:上市的纳米晶体药物 产品 API 剂型 给 药 途 径 公司 适 应症 上 市时间 Gris-PEG 灰 黄霉素 片剂 口服 诺华 抗菌 1975 Celebrex 塞 来昔布 胶 囊剂 口服 辉瑞 镇痛 1998 Rapamune 西 罗莫司 片剂 口服 惠氏 免 疫抑制 剂 2000 Focalin 右 哌甲酯 片剂 口服 诺华 儿 童多动 症 2001 Ritalin 哌 甲酯 多 动症 2002 Av inza 吗啡 片剂 口服 国 王制药 镇痛 2002 Emend 阿 瑞吡坦 胶囊 口服 默克 止吐 2003 2004 口服 Tricor 非 诺贝特 片剂 口服 AbbVie 糖 尿 病 视网 膜 病 变 、高 血脂 Megace ES 醋 酸 甲地 孕酮 混 悬液 口服 Par 制 药 刺 激食欲 2005 Inv ega Sustenna 棕 榈 酸帕 利 培酮 混 悬液 肌 肉 注 射 杨森 急 性 和 维持 治 疗 成 人精 神 分裂症 2009 Ilev ro 奈 帕芬胺 混 悬液 Alcon 公 司 抗炎 2012 Eagle Pharmaceuticals 恶 性高热 2014 Ry anodex 丹 曲林钠 注 射液 眼 部 给 药 静 脉 注 射 资 料来源 : FDA、.国 信证券 经济 研究所 整理 布局新型制剂企业 恒瑞医药:长效蛋白制剂、ADC 药物、载体药物全面布局 19K 有望于 2018 年上市。石药集团和齐鲁制药的 rhG-CS F 已经获批,在研品 种中进程较快的是恒瑞医药和双鹭药业。19K 是在研产品中距离上市最接近的 产品,目前已经提交申报待 CFDA 审批,有望在 2018 年上市。 国内长效 rhG-CSF 市场仍处于放量初期阶段,恒瑞医药的 19K 仍然不会错失长效 rhG-CSF 的放 量时机。由于肿瘤辅助用药没有单一肿瘤适应症限制,参考国外长效产品增速, 预计到 2025 年国内长效 rhG-CSF 的市场容量增量 60 亿元。19K 若在 2018 年 上市,凭借公司自身强大的销售优势和渠道的协同效应,可以与石药和齐鲁共 同做大市场并占据较大市场份额。 白蛋白紫杉醇有望 2018 年上市。公司和石药集团的白蛋白紫杉醇处于进度第 一梯队,上市申请均已被纳入第二十批优先评审。恒瑞医药产品有望于 2018 年获批上市,强大的肿瘤药物销售渠道和能力将助力其在竞争中占据优势。 盐酸伊立替康脂质体率先获批临床。盐酸伊立替康脂质体于 2015 年在美国获 批上市,2016 年在欧盟获批上市,目前国内参与研发的企业共有 6 家。2006 年智擎生技制药提交进口临床注册申请,已获批件,但一直未见其报产。 2011 年至 2017 年齐鲁制药、江苏奥赛康药业等 5 家国内企业提交临床注册申请。 恒瑞医药于 2008 年开始着手研究,2013 年率先获批临床,目前正在开展成人 转移性直肠癌的临床试验,2017 年 7 月新增的胰腺癌适应症获批临床。 投资建议:公司作为 A 股市场中最优秀的医药标的以及医药行业中壁垒最高的 企业,“创新药+制剂出口+政策红利”三轮驱动,销售团队分线建设提高销售能 力。我们预计 2017-2019 年公司净利润为 31.4/38.1/46.7 亿元,同比增速为 21%/21%/23%,当前股价对应 PE 为 59/48/40 倍,19 年合理估值 69 元,继 续推荐“买入”。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 50 表 47:恒瑞医药在研创新型制剂 药物 核 心药物 适 应症 19K 长 效人粒 细胞集 落刺激 因子 化疗引起的中性粒细胞减 少症 白 蛋白紫 杉醇 紫 杉醇 乳 腺癌 完 成一致 性评价 ,优先 审评 HER2 阳 性乳 腺癌 2017 年 1 月 临 床 获批 - 2017 年 1 月 获 FDA 批 准临 床 直 肠癌、 胰腺癌 2013 年 获 批直 肠癌适 应症, 2017 年 获批胰 腺癌 适 应症 SHR-A1201 SHR-A1403 盐酸伊立 替康脂质 体 基于曲妥珠单抗美登木素生 物 碱的 ADC 药物 c-Met ADC 药 物 伊 立替康 临床 I 期 临 床 II 期 临 床 III 期 上市 预 计 2018 年 上市 预 计 2018 年 上市 - 资 料来源 :公 司公告 、国信 证券经 济研究 所整理 长春高新:国内唯一上市长效生长激素的企业 生长激素处于高速增速期。受益于消费升级和金赛启动和其他厂商跟进的渠道 下沉,生长激素仍处于滚动全年环比 7.9%的高速增长期。由于消费升级与渠道 下沉的可持续性和可复制性都很强,因此我们预计短期内行业高增长属性不会 改变。 长效生长激素有望于下半年随新标和 IV 期临床结束放量。 2017 年长效剂型已 经在重庆、江西、辽宁完成招标,目前公司长效产品正在进行上市后 IV 期临床, 预计今年下半年有望完成。随着招标和 IV 期临床的完成以及销售队伍的持续扩 容,预计长效生长激素在下半年将迎来较快增长。 投资建议:公司生长激素现在的主要驱动力是渠道下沉,在销售人员扩增到 2000 人之前增长确定性强。下半年长效生长激素 IV 期临床完成以及重组促卵 泡素招标进度推进,两个增量品种也会逐渐放量。维持 2017-2019 年归母净利 润为 7.12/9.86/12.72 亿,EPS 为 4.16/5.77/7.52 元,对应当前股价 PE 为 39/28/ 22X,推荐“买入”。 表 48:长春高新在研创新型制剂 药物 适 应症 核 心技术 临 床前 临床 I 期 PEG 化 重 组 生长激 素 矮 小症 PEG 化 技 术 唯 一上市 长效 生长激 素 醋 酸曲普 瑞林微 球 前 列腺癌 、子宫 内 膜 异位、 性早熟 缓 释微球 技术 2017 年 3 月 获 批 临床 奥 曲肽微 球 肢 端肥大 、胃胰 肠 内 分泌肿 瘤 缓 释微球 制剂 2017 年 6 月 获 批 临床 临 床 II 期 临 床 III 期 资 料来源 :公司 公告、 国信证 券经济 研究所 整理 康弘药业:唯一上市国产抗 VEGF 眼用药(康柏西普)的企业 康柏西普市占率稳步上升。国内老年性黄斑变性治疗药物主要由康柏西普和雷 珠单抗占据。2013 年 8 月康柏西普获批上市,由于康柏西普靶点较雷珠单抗更 多,理论给药频次更少,患者支付比例低,目前保持高速增长态势,未来有望 超过雷珠单抗市场规模,成为国内第一大 w-AMD 用药。 康柏西普进入国家医保乙类。康柏西普和雷珠单抗经谈判同时进入 2017 年国 家新版医保乙类,相比于其他进入谈判目录的创新药而言,康柏西普 18%的降 幅利好公司。对于患者而言,进入医保后患者自付费用大幅下降,利于渗透率 提升。以康柏西普为例,患者自付费用从 40350 元(6725*6)降低至 15540 元(5550*4*20%+5550*2,乙类报销比例按 80%算) ,且大大低于雷珠单抗理 论患者自付费用 50160 元(5700*4*20%+5700*8)。2016 年康柏西普销售 4.76 亿元,约 9 万支(4.76 亿元*1.1*1.17/6725),雷珠单抗销售额约 10 亿元左右, 约 18 万支(10 亿元*1.1*1.17/7125),假设理论注射频次算,估算治疗患者仅 3 万人,渗透率为 1%。现实生活中患者注射频次往往不及理论频次,按每个患 者注射 2 针/年算,渗透率也仅 4.5%。随着患者自付费用的大幅降低,未来接 受治疗的患者渗透率将大幅提高,用药频次也有望提高。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 51 康柏西普获 FDA 批准临床 III 期,多个适应症有望获批。2016 年,康柏西普获 美国 FDA 批准开展临床 III 期试验,是国内首个直接获得美国 FDAIII 期临床批 件的自主创新生物药。未来获批上市不仅能抢占美国市场,还能因国产品种获 美国认证反哺国内市场。2017 年 5 月康柏西普 CNV 适应症月获批国内上市, 适应症人群扩大 50%,其他适应症研发进展顺利,DMV/ROV 适应症均在临床 III 期,未来康柏西普将持续扩容。 投资建议:公司中药化药业务稳健增长,创新药康柏西普成长确定性高,预计 2017-2019 年 净 利 润 约 为 6.46/8.27/10.73 亿 元 , 同 比 增 速 分 别 约 为 30.1%/27.9%/29.7% , EPS 为 0.96/1.22/1.59 元 , 当 前 股 价 对 应 PE 为 59/46/ 36x,给予“增持”评级。 三生制药:益赛普进入医保乙类有望进一步进口替代 国产依那西普类似物价格优势明显,三生国健市占率最高,未来随着类风湿生 物用药渗透率提高有望继续扩容。目前依那西普类似物国内市场规模主要由三 生国健主导,2016 年约占整体近 88%。由于价格是国产品种的 3 倍,勃林格 殷格翰市占率从 2012 年近 12%下降至 6%。目前我国类风湿生物类用药情况和 国外相比仍有较大代差,随着国产品种进入医保用药价格降低从而提高患者就 诊率和用药规模、免疫风湿医生数量上升以及科室配备的完善,国内类风湿关 节炎生物类用药渗透率将大幅提升,三生制药益赛普有望继续扩容。 未来国产依那西普类似物因价格优势将进一步替代其他类风湿关节炎生物类用 药(TNF-α 抑制剂) 。 2017 年注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合 蛋白获批进入国家医保乙类,三生国健益赛普将受益于用药价格的下降,对进 口 TNF-α 抑制剂(均未进入全国医保)如强生的英夫利西、Vetter 的阿木达单 抗和勃林格殷格翰的依那西普在价格上形成绝对优势,三生制药品种未来有望 受益于类风湿关节炎生物类用药渗透率提升和进口替代。 投资建议:与国内 A/H 市场优秀医药同侪相比,公司盈利能力、成长性和创新 能力名列前茅,未来 3-5 年成长确定性高,中长线投资价值突出,可望享有医 药绩优龙头股估值溢价。预计 2017-2019 年净利润为 8.6/10.4/12.0 亿元,增 速 分别 为 21/20/16% , EPS 为 0.34/0.41/0.47 元 , 当 前股 价对 应 PE 为 40/34/ 29x,维持“买入”评级。 丽珠集团:国产亮丙瑞林微球竞争格局良好,多个微球产品在研 国产亮丙瑞林微球仅 2 家上市,公司产品具有良好竞争格局。亮丙瑞林微球作 为销售额最大的微球产品,临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗,2016 年全球销 售额超过 18 亿美元。国内除原研品种外,国内除原研产品(日本武田)外,仅 丽珠集团和北京伯恩特公司的亮丙瑞林微球产品于 2009 年上市。由于价格优 势,丽珠集团产品市占率从 2012 年的 13.4%提升至 2016 年 24%。未来凭借 公司价格优势和渠道优势,有望进一步完成进口替代。 构建微球研发平台,多个微球产品在研。2015 年公司获批建设生物医药长效微 球研究中心。除已经上市的亮丙瑞林微球(一个月缓释)于 2009 年上市外, 目前公司曲普瑞林微球获批临床,亮丙瑞林微球、戈舍瑞林微球、奥曲肽微球 和阿立哌唑微球等多个项目处于临床前研究。 投资建议:公司西药制剂和原料药两大板块保持较高增速,微球和单抗研发平 台进展顺利,预计 2017-2019 年净利润约为 9.71/12.08/15.07 亿元,同比增 速分别约为 23.8%/24.5%/24.7%,EPS 为 1.75/2.18/2. 72 元,当前股价对应 PE 为 35/28/22x,给予“买入”评级。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 52 表 49:丽珠集团在研创新型制剂 药物 适 应症 临 床前 临床 I 期 亮 丙瑞林 微球 (一个 月缓释) 前 列腺癌 、子 宫内 膜异位 、性 早熟 唯 一上市 国产 微球 醋 酸曲普 瑞林微 球(一 个月) 前 列腺癌 、子 宫内膜 异位 、性 早熟 亮 丙瑞林 微球( 三个月 缓释) 前 列腺癌 、子 宫内膜 异位 、性 早熟 醋 酸曲普 瑞林微 球(三 个月) 前 列腺癌 、子 宫内膜 异位 、性 早熟 醋 酸戈舍 瑞林微 球(一 个月) 前 列腺癌 、乳腺 癌 奥 曲肽微 球(一个 月、三个 月) 肢 端肥大 、胃胰 肠内分 泌肿瘤 注 射用利 培酮微 球 急 性和慢 性精神 分裂症 阿 立哌唑 微球 精 神分裂 紫 杉醇聚 合物胶 束 肿瘤 临 床 II 期 临 床 III 期 资 料来源 :公司 公告、 国信证 券经济 研究所 整理 绿叶制药:唯一上市紫杉醇脂质体企业,多个脂质体和微球产品有望上 市 力朴素 -全球唯一上市的紫杉醇脂质体。绿叶制药力朴素是全球唯一上市的紫杉 醇脂质体品种,2016 年 PDB 样本市场销量亿达 10 亿元,2017 年有望继续保 持 10%以上的增速。国产紫杉醇白蛋白有望于 2018 年获批,有可能对力朴素 产生一定的压力,但我们认为国产紫杉醇白蛋白短期将先替代进口品种,短期 对力朴素的影响不会很大。 建立微球研发平台,多个产品在研。公司建立了长效及缓释技术平台(专注于 微球及纳米颗粒技术的创新) 、脂质体及靶向递药技术平台(靶向给药技术及脂 质体技术的创新)可发挥平台整合优势。目前公司多个脂质体微球产品在研, 其中硫酸长春新碱脂质体已经处于临床 III 期。 积极拓宽海外市场,利培酮微球经 FDA 认证无需进一步临床,已经进入 NDA 阶段。公司目前有 7 个海外(包括美国、欧盟、日本)在研产品,其中在美国 研发的创新制剂包括 4 个,利培酮微球已经完成全部临床数据进入 NDA 阶段, 预计 2018 年上市,其他三个产品也预计将于 2022 年前全部上市。根据 BCG 预测,2022 年 4 项产品将给公司带来约 6 亿美元收入。 表 50:绿叶制药在研创新型制剂 药物 适 应症 核 心技术 临 川前 紫 杉醇脂 质体 卵 巢癌、 乳腺 癌、 非 小细胞 肺癌 脂 质体技 术 2003 年 上 市 ,全球 唯一上 市的 紫杉醇 脂质体 产品 硫 酸长春 新碱脂 质体 急 性淋巴 性 脂 质体技 术 利 培酮微 球 急性 和慢性精 神 分 裂症 缓 释微球 制剂 醋 酸曲普 瑞林微 球 前 列腺癌 、子宫 内 膜 异位、 性早熟 缓 释微球 技术 醋 酸戈舍 瑞林微 球 前 列腺癌 、乳腺 癌 缓 释微球 制剂 罗 替戈汀 微球 帕 金森症 缓 释微球 制剂 艾 塞那肽 微球 2 型 糖 尿病 缓 释微球 制剂 棕 榈酸帕利 哌酮长 效 注 射剂 阿 立哌唑纳 米晶体 缓 释 注射剂 临床 I 期 临 床 II 期 临 床 III 期 上市 精 神分裂 症 精 神分裂 症 盐 酸安舒 法辛缓 释片 中 重度抑 郁症 丙 戊酸半 钠缓释 片 癫痫 进 口再注 册 资 料来源 :公司 公告、 国信证 券经济 研究所 整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 53 表 51:绿叶制药在美国的制剂在研管线 药物 适 应症 核 心技术 临 床前 注 射用利 培酮微 球 急性 和慢性精 神 分 裂症 临床 I 期 临 床 II 期 缓 释微球 制剂 FDA 确 认无需 进一步 临床, 已经进 入 NDA 准 备阶段 注 射用醋酸 戈舍瑞 林 微球 前 列腺癌 、乳腺 癌 缓 释微球 制剂 注 射用罗 替戈汀 微球 帕 金森症 缓 释微球 制剂 盐 酸安舒 法辛缓 释片 中 重度抑 郁症 临 床 III 期 新 药上市 资 料来源 :公司 公告、 国信证 券经济 研究所 整理 石药集团:国内首个上市长效粒细胞落刺激因子,白蛋白紫杉醇有望 2018 年上市 首个上市 PEG 化粒细胞集落刺激因子。津优力是国内首个长效粒细胞集落刺激 因子,于 2012 年上市。目前国内生产厂家仅石药集团和齐鲁制药 2 家,恒瑞 医药 19K 有望 2018 年上市。目前长效粒细胞击落刺激因子市场仍未放量,由 于肿瘤辅助用药没有单一肿瘤适应症限制,参考国外长效产品增速,预计到 2025 年国内 rhG-CSF 的市场容量接近 100 亿人民币, 增量基本靠长效 rhG-CSF 推动。我们估计长效粒细胞集落刺激因子市场三足鼎立之态,由于增量市场巨 大,竞争格局良好,预计津优力将为公司带来可观收入。 盐酸多柔比星脂质体市场占有率第一,多个脂质体产品在研。目前国内多柔比 星主要以脂质体的方式销售, 2016 年样本医院销售额达 2.68 亿元,增速近 50%。国内三家企业在售,其中石药集团占 50%,复旦张江占 40%,常州金远 占 10%。我们预计未来 3 年多柔比星脂质体仍将保持较高增速,2017 年预计 增速可达 35-40%之间。除上市产品外,公司多个脂质体在研。 白蛋白紫杉醇有望 2018 年上市。公司和恒瑞医药处于进度第一梯队,上市申 请均已被纳入第二十批优先评审,从目前的公开资料看,两家的进度相差不多, 抢先上市者有望通过首仿优势和价格优势抢占市场。 表 52:石药集团在研创新型制剂 药物 适 应症 核 心技术 临 床前 临床 I 期 PEG 化 细 胞 集 落刺 激 因子 升 白药 PEG 化 技 术 首 个上市 长效 集落刺 激因子 长 效干扰 素 丙 肝、乙 肝 PEG 化 技 术 申 请临床 审评中 白 蛋白紫 杉醇 肿瘤 盐 酸多柔 比星脂 质体 肿瘤 脂 质体技 术 两 性霉 素 B 脂质体 抗菌 脂 质体技 术 紫 杉醇脂 质体 乳 腺癌、卵巢癌 等 脂 质体技 术 申 请临床 审批中 前 列地尔 脂质体 心 血管疾 病 脂 质体技 术 申 请临床 审批中 临 床 II 期 临 床 III 期 优 先评审 申请上 市 2012 年 上 市, 三家竞 争,目 前市 场份额 资 料来源 :公司 公告、 国信证 券经济 研究所 整理 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 54 信证券投资评级 类别 股票 投资评级 行业 投资评级 级别 定义 买入 预计 6 个月内,股价表现优于市场指数 20%以上 增持 预计 6 个月内,股价表现优于市场指数 10%-20%之间 中性 预计 6 个月内,股价表现介于市场指数 ±10%之间 卖出 预计 6 个月内,股价表现弱于市场指数 10%以上 超配 预计 6 个月内,行业指数表现优于市场指数 10%以上 中性 预计 6 个月内,行业指数表现介于市场指数 ±10%之间 低配 预计 6 个月内,行业指数表现弱于市场指数 10%以上 分析师承诺 作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道,分析逻辑基于本人的职业理解, 通过合理判断并得出结论,力求客观、公正,结论不受任何第三方的授意、影 响,特此声明。 风险提示 本报告版权归国信证券股份有限公司(以下简称“我公司”)所有,仅供我公司客 户使用。未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式使用、复制或传播。任 何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点,一切须以我公司 向客户发布的本报告完整版本为准。本报告基于已公开的资料或信息撰写,但 我公司不保证该资料及信息的完整性、准确性。本报告所载的信息、资料、建 议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断,在不同时期,我公司可 能撰写并发布与本报告所载资料、建议及推测不一致的报告。我公司或关联机 构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,还可能为 这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。我公司不保证本报告所含信息及 资料处于最新状态;我公司将随时补充、更新和修订有关信息及资料,但不保 证及时公开发布。 本报告仅供参考之用,不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在 任何情况下,本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。任何形 式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。投 资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信 息并自行承担风险,我公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切 后果不承担任何法律责任。 证券投资咨询业务的说明 本公司具备中国证监会核准的证券投资咨询业务资格。证券投资咨询业务是指 取得监管部门颁发的相关资格的机构及其咨询人员为证券投资者或客户提供证 券投资的相关信息、分析、预测或建议,并直接或间接收取服务费用的活动。 证券研究报告是证券投资咨询业务的一种基本形式,指证券公司、证券投资咨 询机构对证券及证券相关产品的价值、市场走势或者相关影响因素进行分析, 形成证券估值、投资评级等投资分析意见,制作证券研究报告,并向客户发布 的行为。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 国信证券机构销售团队 华北区(机构销售一部) 李文英 华东区(机构销售二部) 汤静文 华南区(机构销售三部) 邵燕芳 海外销售交易部 赵冰童 13910793700 18602117915 13480668226 13693633573 liwying@guosen.com.cn tangjwen@guosen.com.cn shaoyf@guosen.com.cn zhaobt@guosen.com.cn 许 张欣慰 颜小燕 梁 18600319171 18701930016 13590436977 13602596740 xujing1@guosen.com.cn zhangxinw@guosen.com.cn yanxy@guosen.com.cn liangjia@guosen.com.cn 王 梁轶聪 刘紫微 吴翰文 15901057831 18601679992 13828854899 18681572396 wangwei3@guosen.com.cn liangyc@guosen.com.cn liuziw@guosen.com.cn wuhw@guosen.com.cn 王艺汀 吴 赵晓曦 陈俊儒 18311410580 15800476582 15999667170 13760329487 wangyit@guosen.com.cn wuguo@guosen.com.cn zhaoxxi@guosen.com.cn chenjunru@guosen.com.cn 陈雪庆 金 简 邓怡秋 18911132721 13764958911 15823925035 15986625526 chenxueq@guosen.com.cn jinrui@guosen.com.cn jianjie1@guosen.com.cn dengyiq@guosen.com.cn 杨云崧 倪 牛 18610043360 18616741177 17888837219 yangys@guosen.com.cn nijing@guosen.com.cn niuheng@guosen.com.cn 赵海英 林 王 13810917275 15618987024 13247504850 zhaohy@guosen.com.cn linruo@guosen.com.cn wangcan@guosen.com.cn 詹 张南威 欧子炜 15281619128 13918188254 18682182659 zhanyun@guosen.com.cn zhangnw@guosen.com.cn ouzw@guosen.com.cn 边祎维 周 13521850202 18621315175 bianyw@guosen.com.cn zhouxin@guosen.com.cn 婧 玮 云 国 锐 婧 若 洁 佳 恒 灿 鑫 丛明浩 13162040999 congminghao@guosen.com.cn 李 杨 17301786715 liyang10@guosen.com.cn 请务必参阅正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧
医药行业专题报告:创新型制剂新药-站在巨人肩膀的攀登之旅
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国信证券 - 医药行业专题报告:创新型制剂新药-站在巨人肩膀的攀登之旅
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